新冠肺炎临床研究需要注意的特殊问题5

我在这个系列的第一篇文章中留了一个尾巴，新冠肺炎临床试验不做I期和II期临床试验，直接做III期行不行，为什么？上一篇文章介绍了临床研究的阶段性，回答这一问题就容易多了。

临床试验是为了药物上市前证明其安全性和有效性所做的研究，属于治疗性临床研究的一部分。药物临床试验分四期，其中前三期在药物上市前完成，IV期是药品上市后安全性和疗效的跟踪评价。药物临床试验分期从国外引进，分期的依据是验证药物安全有效应需要回答一系列问题，必须分阶段组织实施，每个阶段的目标任务不同，研究方案不同，与临床研究的阶段对应，殊途同归，不谋而合。

在新冠肺炎爆发流行期间做随机对照研究，即III期临床试验，我们会问：在一个新的疾病刚出现不久，有多少前期研究为III期临床试验提供技术支撑？前期研究是否涵盖了I期临床试验和II期临床试验需要搞清楚的关键问题？研究者观察了多少新冠肺炎病例，是如何治疗的，安全性和疗效如何，与临床试验的关系如何？如果安全性还可以，要具体看一下做了多少例，观察到哪些安全性问题，如何处理，结果如何……。如果疗效很好，好在哪里，能解决哪些重要的临床问题，给患者带来哪些实质性健康获益（不是某些中间评价指标有改善），疗效显示度有多大……。再进一步问，治疗方案是否优化，适应症是否优化，预期疗效能够达到什么水平……？有人会说，赵老师你太啰嗦了，新冠肺炎救治那么急，你提这么多要求还让人做临床试验吗？赶快做，发展是硬道理。好吧，我也着急，就按你说的试试看。

我们设计新冠肺炎的随机对照试验方案，研究某药物治疗新冠肺炎的疗效与安全性，设计的要点是PICO。1）研究对象（P）是所有新冠肺炎患者行不行？轻症、普通型、重症和危重症用一个药物治行不行？不行，说不过去，不可能一个药物包打天下，一定要选择合适的患者。入选标准和排除标准的设计源于前期研究，需要证据，要有前期工作基础。2）样本量如何设计？试验组和对照组的比例可以人为规定，这好办，如1：1。新冠肺炎尚无特效治疗药物，新药一定要比常规对症治疗的效果好才有临床价值，优效性统计检验模型是样本量设计的唯一选项。样本量估算需要参数，试验组和对照组主要疗效评价指标是什么，对照组大约能达到什么水平，试验组至少比对照组高多少……。这些参数拍脑袋学术界不认，要来源于前期工作。3）试验组和对照组的治疗方案（I和C）如何设计？试验组和对照组的治疗方案要有来源，要有依据，是保证医疗质量和医疗安全的基础，科学性的基础，伦理辩护的基础。对照组好办，已经出了N个版本的诊疗方案，拿过来用就可以了。试验组怎么设计？在对照组治疗方案基础上增加试验药物，这就涉及到一系列需要回答的问题。如试验药物的给药剂量、途径、次数、疗程等，需要前期工作基础，如探索性研究和培育性研究验证的数据，最好是经过优化的方案，具有良好的临床应用的可行性。4）主要终点评价指标（O）是什么？治疗一个新出现的疾病开始时两眼一抹黑，什么都不知道，只有在探索过程中才能大致了解药物是否有疗效，疗效的主要表现在哪几方面，更有价值的疗效显示点是什么。主要终点评价指标一看就能打动所有人，如轻型和普通型新冠肺炎的主要终点评价指标可以是缩短病程，降低转为重症的风险等；重症新冠肺炎降低病死率是硬道理。除了疗效，还要考虑安全性问题，按临床试验规范做即可。看来大干快上又要讲科学很难，关键是临床研究的阶段性跳不过去，直接吃第三个馒头能够吃饱的愿望无法实现。

新冠肺炎III期临床试验能不能快一点做？还是大干快上的口号，但要讲科学，按规律办。我在前面几篇文章中已经提出了一系列可行的方法，核心要点是充分利用各种条件，快速获得各种关键信息，满足III期临床试验设计的要求。在优秀的研究团队和充分的人力资源投入后，在不同部分前期研究及其与III期临床试验衔接方面可以做文章，尽可能无缝连接，加快研究进度。多中心病例资源整合非常重要，发挥我国集中力量办大事的体制优势，可以缩短III期临床试验的时间，尽快获得循证医学证据为抗疫提供科技支撑。