NATURE：叹为观止！同期两篇《自然》揭示肿瘤内癌细胞交流和分工机制
2017-05-22 佚名 奇点网
5月中旬，来自MIT的Tuomas Tammela博士团队和来自斯坦福大学医学院的Jing Shan Lim博士团队，同时在顶级期刊《自然》杂志上发表两篇重量级研究论文，揭示了肿瘤内部细胞之间，令人震惊的分工协作机制。更重要的是，透过这些复杂的机制，科学家也为癌症患者找到了更有效的治疗方法。
肿瘤究竟是如何在人体防御系统的严密监视下组建「黑窝点」的？它们真的是盲目疯狂的生长吗？它们是不是也有自己的「智慧」呢？
5月中旬，来自MIT的Tuomas Tammela博士团队和来自斯坦福大学医学院的Jing Shan Lim博士团队，同时在顶级期刊《自然》杂志上发表两篇重量级研究论文，揭示了肿瘤内部细胞之间，令人震惊的分工协作机制。更重要的是，透过这些复杂的机制，科学家也为癌症患者找到了更有效的治疗方法。
在我们看来，肿瘤就是一个肿块，我们很难看出肿瘤内部，甚至肿瘤之间存在差异。实际上，在一定程度上，肿瘤非常像一个胚胎。肿瘤细胞的分化命运也是有差异的。这就像胚胎的某些部分会分化成神经系统，有些会分化成心血管系统，有些会分化成呼吸系统。尽管肿瘤细胞的分化没这么彻底和明显。
来自MIT的Tuomas Tammela博士团队在研究已经进展到晚期的肺腺癌组织时发现，不管是小鼠肺腺癌组织，还是人的肺腺癌组织，里面至少存在两种不同类型的细胞。其中一类肿瘤细胞的Wnt信号通路非常活跃；而另一类细胞恰恰是生产Wnt蛋白的，同时还生产一种给Wnt蛋白加脂肪链尾巴的porcupine酶。这暗含了一种可能性，即后一类细胞激活了前一类细胞。
Wnt信号激活促进Wnt反应细胞增殖
Wnt信号通路对人体胚胎的发育和成人肠道等组织的修复非常关键，它会激活细胞，让细胞进入增殖状态。如果这个信号通路一直处于活跃状态，就意味着这个细胞一直处于分裂状态。而这恰恰是肿瘤组织需要的。
那么肺腺癌组织中的这两种细胞之间是不是存在信号交流呢？当研究人员在实验室中培养癌细胞时，他们发现仅有2.7%左右的癌细胞具有增殖能力。当他们把加了脂肪链尾巴的Wnt蛋白添加到培养液之后，具备增殖能力的癌细胞比例骤增。如果在培养液中添加的是porcupine酶抑制剂或者Wnt蛋白抑制剂，那么具备增殖能力的癌细胞比例则会下降。
这就说明，至少在晚期肺腺癌组织中，癌细胞之间是存在不同分工的，有些细胞负责「加油助威、摇旗呐喊」，有些细胞收到信号之后进入野蛮生长状态。那么这种分工状态是何时开始的呢？
研究人员把目光收回到腺瘤时期，这个时期肿瘤呈现出良性状态，还不具备侵袭性。他们发现，只有腺瘤中存在表达porcupine酶和Wnt蛋白的细胞，这个腺瘤才具备转化为腺癌的能力。这意味着表达porcupine酶和Wnt蛋白细胞的出现，是腺瘤恶化的关键。只有形成分工，肿瘤组织才能走向更高级的形态。
Wnt信号通路的效应机制
随后，研究人员在胰腺导管腺癌肿瘤组织、结肠腺瘤以及结直肠癌肿瘤组织内检测出了Wnt蛋白表达细胞。这表明Wnt通路不仅在肺腺癌肿瘤组织内维持一部分细胞的增殖活性，也存在于其他上皮组织肿瘤内。
知道了这一点，Tammela博士团队就开始想办法利用这一点。他们发现，在患有晚期肺腺癌小鼠体内使用porcupine抑制剂，可以显着抑制肿瘤的生长和增殖，竟可以使小鼠的生存期延长50%，而且更重要的是porcupine抑制剂显着抑制移植的癌细胞在受体小鼠内的增殖。也就是说，抑制Wnt通路不仅抑制癌细胞的增殖，还能抑制初期肿瘤的发展。
这就涉及到Notch通路了。其实科学家对Notch通路的研究已经有100多年了，已有研究表明Notch通路既能促进癌症也能抑制癌症，但是Lim博士在小细胞肺癌内更具体的阐明了这一机制。那么Notch是如何影响小细胞肺癌发展的呢？
小细胞肺癌是由神经分泌细胞（NE）发展而来的。但是Lim博士最开始却在小细胞肺癌内发现了两种细胞，一种是分泌Notch配体的NE，另一种是分泌Notch受体的非神经内分泌细胞（non-NE）。那么non-NE是哪儿来的呢？
后来，研究人员发现NE细胞中一部分细胞可以同时分泌Notch配体和受体。并且激活Notch通路后，分泌Notch配体的NE细胞作用与相邻同时分泌Notch配体和受体的NE细胞，导致占肿瘤细胞总数约10%-50%的同时具备Notch受体和配体的NE转化为non-NE，并且这种转化是不可逆的。
这就奇怪了，正常情况下， NE细胞才是小细胞肺癌的生长以及侵袭的主力。而NE细胞转化为non-NE后，增殖能力大大减弱。更重要的是，这种转化是由NE细胞自发完成的。难道说肿瘤会傻到主动削弱自己？
原来事情并没有这么简单。通过将从小细胞肺癌中提取的NE与non-NE一起培养发现，两种细胞一起培养增殖能力大大提高，而将二者分开培养，则增殖能力被极大的削弱。而在单独NE培养基中加入non-NE的提取液，也能显着促进NE的增殖。同时nonNE提供的生长促进作用不会被Notch通路抑制剂阻断。也就是说NE的增殖是由non-NE中的某种物质产生的。
激活Notch通路NE转化为non-NE同时non-NE促进NE增殖而Notch抑制剂（Tarextumab）可以抑制non-NE生成，化疗可以抑制NE增殖
这表明肿瘤组织并不是在傻傻地主动削弱自己，而是在曲线救国。随后研究人员在nonNE以及病人血浆中检测到一种常见的促生物质肝素结合细胞因子。这种物质是胶质细胞分泌的，促进神经细胞生长的物质。也就是说当NE上的配体与non-NE上的受体结合后，NE就会促进non-NE分泌肝素结合因子用于自己增殖。这就厉害了，机制的肿瘤组织还会给自己的主力准备后勤。
这还不算，更厉害的是，non-NE还会帮主力挡子弹。研究人员发现在化疗过程中，non-NE还与小细胞肺癌耐药显着相关。并且在一组小细胞肺癌病人内发现non-NE在化疗预后较差病人肿瘤组织数量大大增加，同时，在肿瘤异种移植模型里，用Notch抑制剂与化疗联合用药达到了超过二者单独使用的更好的效果。并且non-NE数量更少。
不同治疗方案下肿瘤生长速度（从上到下依次是安慰剂，Notch抑制剂，化疗，化疗加Notch抑制剂）
这就很关键了，机智的肿瘤组织，利用Notch通路主动将NE转化为non-NE原来是为了利用non-NE来分泌营养物质促进NE细胞的增殖从而更利于自己的生长，而且还能利用non-NE做炮灰，从而更利于自己的生存。
搞清楚这些之后，研究人员便进行了临床实验测试Notch抑制剂的效果。结果在一期临床中发现Notch抑制剂tarextumab联合治疗侵袭期小细胞肺癌，可以提高患者总生存期和无进展生存期（NCT01859741）。但是这一现象在二期临床并没有看到。可能是tarextumab联合治疗对早期小细胞肺癌患者更有效（数据未公开）。
这就很清楚了，对Wnt与Notch两个通路的深入探索，让我们对肿瘤的内部机制有了更加清楚的认识。这也为癌症的治疗开辟了新的方向。例如在肺腺瘤时期使用Wnt抑制剂可以抑制其恶化。在化疗耐药的小细胞肺癌患者可以联合使用Notch抑制剂，而对由NE过度繁殖的小细胞肺癌，我们也能通过激活Notch通路来抑制其生长。正所谓知己知彼才能百战百胜，对癌症更深入的了解更有利于我们对抗癌症。
原始出处：
Tammela T， Sanchez-Rivera F J， Cetinbas N M， et al. A Wnt-producing niche drives proliferative potential and progression in lung adenocarcinoma[J]. Nature， 2017.
Lim J S， Ibaseta A， Fischer M M， et al. Intratumoural heterogeneity generated by Notch signalling promotes small-cell lung cancer[J]. Nature， 2017.
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