狼疮性肾炎的全新诊治进展

狼疮性肾炎（LN）是导致系统性红斑狼疮死亡的主要原因。这里就LN的最新诊治进展进行描述。

一、LN的诊断新进展

LN引起的终末期肾病的发病率从1996-2004年没有显著变化，这部分归因于诊断的不及时。LN的早期诊断对预后具有重要意义。已知LN诊断的金标准是肾活检，但该项有创检查因其盲穿的特点可能会出现取材偏差，并且肾脏组织病理会随时间而变化，需要进行多次活检来调整具体用药。由于多次活检难以在临床实施，而现有标志物如蛋白尿又被证明存在灵敏度不足。鉴于此，目前关于LN诊断的研究主要集中在一些非侵入性的早期生物标志物上。

目前研究的新生物标志物主要为以下几个方面：①炎症细胞、②细胞因子/趋化因子（如：MCP-1、NGAL、IL-6、VCAM-1、CXCL16、TWEAK 和IP-10）、③miRNA以及④为了更准确的识别这些生物标志物，一些综合性的方法如微阵列芯片、蛋白质组学和标志物组合。一些生物标志物由于和LN发病机制直接相关，意义重大并具有潜在治疗价值，如TWEAK/Fn14的相互作用在LN中起作用，两者的中和被证明可以改善疾病进展，尿液TWEAK水平反映肾病活动度，并与其它生物标志物相关性良好，如MCP-1。Treamtrakanpon等研究表明细胞因子APRIL的血浆水平能够预测治疗耐药性。此外通过芯片检测发现SLE患者CD4+ T miR-126表达上调，同时其水平与CD4+ T 细胞 Dnmt1（DNA甲基转移酶1）负相关，T 细胞低甲基化水平与SLE疾病活动度相关，提示SLE进展中的表观遗传学因素。Enghard和Dolff等研究发现尿CD4+、CD8+ T细胞水平和LN的活动性密切相关，可以区分活动性和非活动性LN患者，此外与I 型和单纯V型比较，IV/V型增殖性肾病尿CD4+ T细胞水平较高。

鉴于每个个体LN患者活化的细胞通路可能截然不同， 找到一个统一的生物标志物几乎是不可能的，这引导很多学者致力于寻找多个生物标志物的联合。Sui等通过回顾性分析中发现抗DNA、抗核小体和抗组蛋白Abs同时阳性与增殖性病变（II、IV型)相关，提示复发几率高、预后差。Brunner 等分析了多个尿生物标志物，发现了不同生物标志物的联合反映了不同的组织改变： MCP-1、 AAG 、血浆铜蓝蛋白和蛋白肌酐比反映LN活动性，MCP-1、 NGAL 和肌酐清除率能够预测LN的慢性病程，MCP-1、 AAG、转铁蛋白、肌酐清除率和C4可以诊断膜性LN。

二、LN的治疗新进展

LN的主要治疗包括活动期的诱导缓解治疗和缓解后的维持缓解治疗。传统治疗糖皮质激素和免疫抑制剂的特异性差且副作用多。近年关于靶向治疗的研究增多，并且前景良好。新疗法主要包括：

1.抗炎治疗：一些新的生物或小分子制剂比现有的诱导疗法在炎症控制上更为快速完全，这其中包括：喹诺酮-3-甲酰胺衍生物拉喹莫德、合成维甲酸、抗TWEAK、抗IL-6等；

2.抗自身免疫治疗：如近年来探讨最多的利妥昔单抗，它是一种人鼠嵌合单克隆抗体，能特异性地与成熟B细胞跨膜抗原CD20结合。目前美国风湿病协会和欧洲抗风湿病联盟指南推荐利妥昔单抗治疗难治性LN；

3.抗纤维化治疗；

4.干细胞移植等。

其中他克莫司是近年来治疗LN受到越来越多关注的药物之一。他克莫司（FK506）是一种新型的钙调磷酸酶抑制剂，能抑制 IL-2 的产生、T 细胞活化，还能抑制 Th2 细胞 IL-10 的表达，从而减少 B 细胞产生自身抗体，其抑制 T 细胞活化的作用较环孢素 A 强 10-100 倍。

目前国内外多个多中心随机对照试验证实了该药治疗LN的疗效，其诱导治疗 LN 较 CTX 等免疫抑制剂更有效快速安全。尿蛋白和狼疮疾病活动指数下降更明显，血清白蛋白升高更明显，抗 ds-DNA 抗体转阴率更高；胃肠道症状与月经不调（或闭经）的发生率更低。提示他克莫司治疗LN的疗效和安全性特征优于传统的免疫抑制剂。