Sci Rep：科学家发现罕见肝肾疾病的新治疗靶点！
2017-08-24 枫丹白露 来宝网
在联合国际研究中，大阪大学的研究人员与美国和西班牙的研究小组合作，发现称为PKHD1的单个基因的突变如何导致与罕见的肾脏和肝脏疾病相关的症状，ARPKD（常染色体隐性多囊肾病）。预计这些发现将导致针对该疾病的新型治疗策略。
【罕见的肾脏和肝脏疾病的新药靶点】在联合国际研究中，大阪大学的研究人员与美国和西班牙的研究小组合作，发现称为PKHD1的单个基因的突变如何导致与罕见的肾脏和肝脏疾病相关的症状，ARPKD（常染色体隐性多囊肾病）。预计这些发现将导致针对该疾病的新型治疗策略。
ARPKD是一种罕见的疾病，影响2万分之一的人，但其受害者是新生儿，其中许多人未能看到他们的第一个生日。对于那些生存的人，他们常常患有一系列疾病，包括高血压，囊肿形成和组织疤痕。治疗通常针对疾病的症状，因为潜在的分子原因了解甚少。
ARPKD是PKHD1基因突变引起的。大阪大学副教授Jun-Ya Kaimori和同事比较了Pkhd1突变体和正常小鼠的细胞，发现Pkhd1基因的不同表达水平与细胞形态和囊肿形成有关。
“PKDH1编码纤维素/多聚蛋白复合物（FPC），改变的细胞形态取决于RhoA的水平，”Kaimori解释说。
RhoA是调节细胞形态的蛋白质。研究人员因此寻找分子机制，RhoA和FPC相互作用，将其视为调节RhoA的泛素连接酶。他们发现，在正常小鼠中，泛素连接酶的3个E3家族成员与FPC共定位，但在突变小鼠中，3个在细胞中异常分布。增加这一观察的重要性的是已知三种连接酶在调节ARPKD的三个主要症状中起作用。
“我们发现减少FPC的活性改变了囊肿发生、肝肾纤维化和高血压的三种不同的E3家族连接酶的定位，”Kaimori说。
然而，Kaimori只怀疑这三种连接酶是否受到突变的影响。
“我们的研究结果表明，Pkhd1和FPC的破坏可能会改变其他E3连接酶的活性，”他说。
澄清这些其他连接酶将提供更多的细节，并为未来的药物提供有希望的靶点。
原始出处：
Jun-ya Kaimori, Cheng-Chao Lin, Patricia Outeda，et al. Jun-ya Kaimori et al. NEDD4-family E3 ligase dysfunction due to PKHD1/Pkhd1 defects suggests a mechanistic model for ARPKD pathobiology， Scientific Reports (2017). DOI： 10.1038/s41598-017-08284-4.
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