盘点：睡眠与卒中，关系有多紧密?
2019-05-20 医咖会 医咖会
睡眠障碍在卒中结局和卒中复发中的作用，已成为一个迫切需要研究的问题。卒中后睡眠障碍的发生率估计超过50%，但只有约6%的卒中患者接受过正式的睡眠检测，这个比例如此低，部分原因是因为医务人员没有意识到睡眠障碍的问题。近期，《Stroke》杂志发表了一篇综述《Sleep and Stroke》，探讨了睡眠和卒中的相关性，总结了很多最新研究进展，关注睡眠和卒中的小伙伴，不要错过这篇最新综述。OSA对
睡眠障碍在卒中结局和卒中复发中的作用，已成为一个迫切需要研究的问题。卒中后睡眠障碍的发生率估计超过50%，但只有约6%的卒中患者接受过正式的睡眠检测，这个比例如此低，部分原因是因为医务人员没有意识到睡眠障碍的问题。
近期，《Stroke》杂志发表了一篇综述《Sleep and Stroke》，探讨了睡眠和卒中的相关性，总结了很多最新研究进展，关注睡眠和卒中的小伙伴，不要错过这篇最新综述。
OSA对卒中发生、复发和康复的影响
如果大多数患者在卒中发生之前就患有OSA（阻塞性睡眠呼吸暂停），那么OSA对卒中有何影响呢？人群为基础的流行病学研究表明，OSA是卒中的独立危险因素。
对1189名健康参与者进行的前瞻性队列研究发现【PMID：16141444】，AHI（呼吸暂停低通气指数，值越高表明病情越严重）≥20次/小时和未来四年卒中风险增加存在相关性(未经调整的OR为4.31；95% CI 1.31-14.15；P=0.02)，但对潜在混杂因素调整后，这一相关性无统计学意义。
一项基于社区的睡眠心脏健康研究【PMID：21079268】，对5422名无卒中的健康参与者通过多导睡眠图进行评估，中位随访8.7年。结果发现，与没有发生过卒中的参与者相比，发生缺血性卒中的患者，AHI>15次/h的发生率要高30%。
与没有OSA的男性相比，中度或重度OSA的男性缺血性卒中的风险高三倍。AHI从5次/h增加到25次/h，每增加一个单位，卒中风险预计增加6%。而女性只有当AHI>25次/h时卒中风险才会增加。
一项对1022名患者进行睡眠评估的队列研究发现【PMID：16282178】，中位随访3.4年后，OSA患者发生卒中或全因死亡风险增加近2倍。纳入17项前瞻性队列研究的Meta分析【PMID：23684511】显示，中度至重度OSA患者心血管风险显着增加，特别是致死性或非致死性卒中风险(RR 2.02；95% CI 1.4-2.9)。
OSA不仅是卒中的独立危险因素，还通过对传统卒中危险因素尤其是高血压的影响来增加卒中风险。在威斯康辛睡眠队列研究中【PMID：10805822】，观察到基线AHI与高血压间存在剂量-反应关系，中度OSA患者与AHI为0的患者相比，4年随访中高血压的发生率高3倍。
观察性研究表明，一旦卒中发生，OSA对卒中预后会有不良影响，因为OSA会引起卒中复发，增加死亡风险，并恶化功能恢复。
一项前瞻性队列研究中，对166名缺血性卒中患者急性住院2个月后进行了睡眠研究，其中96名患者（AHI至少20次/h）接受了CPAP（持续正压通气）治疗。7年后，不能耐受CPAP的中重度OSA患者，相比CPAP依从性高的患者、无OSA患者或仅合并轻度疾病的患者，非致命性心血管事件、特别是复发性卒中的风险显着增加(HR 2.87；95% CI 1.1-7.7；P = 0.03)。用CPAP预防一次非致命性血管事件需要治疗的人数（NNT）为5例(95%CI 2-19)。
另一项对132名卒中康复患者进行的前瞻性队列研究【PMID：18268171】中，超过10年的随访发现，相比无OSA的患者，中重度OSA患者卒中后早死风险增加了75%。几项观察性研究表明，OSA也可能是卒中后不良功能结局的预测因素，会增加短期神经系统恶化和长期依赖的风险。
在一项评估41名急性缺血性卒中患者血压和OSA严重程度的研究【PMID：16282549】中，睡眠呼吸暂停的严重程度与第1天卒中恶化程度以及出院时的Rankin评分存在相关性。
另一项对61名接受康复治疗的缺血性和出血性卒中患者的研究【PMID：12749548】中，60%的卒中患者合并OSA，这与功能损害恶化和康复时间增加存在显着相关性。
OSA治疗
1、卒中预防
OSA治疗的金标准是CPAP（持续正压通气）。其他可选择的疗法，包括佩戴口腔矫治器和上气道手术，还没有在卒中患者中进行研究过。除了因为耐受停用CPAP率高和依从性下降的问题，卒中后患者使用CPAP的障碍，还包括不易对严重残疾或卧床的患者进行睡眠呼吸暂停测试。
尽管如此，如果CPAP在卒中预防和康复中被证明有效，那么它将是一种非侵入性、相对便宜的干预手段，可以改善卒中的预后，并有助于预防二次卒中发生。
只有一些随机对照试验评估了CPAP在二级预防中的应用。在一项评估心血管存活率的小型二级预防试验中【PMID：20847081】，140名缺血性卒中患者在3至6天内被随机分配至早期CPAP组和常规治疗组。尽管CPAP组的患者，至第二次发生心血管事件的平均时间更长（14.9 个月vs 7.9个月，P=0.044），但两组患者2年后整体的无心血管事件生存率是相似的。本研究的局限性包括采用PP分析，样本量小，研究的延续性差，CPAP组有20%患者失访。
在多中心SAVE研究中【PMID：27571048】，2717例确诊为冠状动脉或脑血管疾病并诊断为中度至重度OSA的患者被随机分配到CPAP组或常规治疗组。平均随访3.7年，发现CPAP治疗没有预防复发性心血管事件。本研究设定的CPAP依从性的标准为头两年每晚使用CPAP≥4小时，但实际研究过程中CPAP平均使用时间为每晚3.3小时，因此很难估计实际的治疗效果。
在一项预先设定好的一比一倾向评分匹配分析中，结果表明，每晚使用CPAP≥4小时的参与者与对照组相比，卒中风险降低（RR 2.29； 95％CI 1.05- 4.99； P = 0.04）。
最近一项Meta分析【PMID：29069399】进一步评估了这一趋势，纳入的7项随机对照试验涉及卒中的一级和二级预防，该Meta分析旨在评估中度至重度OSA患者的CPAP治疗及主要心血管事件的发生率。平均随访37个月，每晚平均使用CPAP 3.5小时的患者，主要心血管事件发生率并未显着降低，但敏感性分析排除了CPAP依从性差的研究后，显示出主要心血管不良事件的风险降低。排除了SAVE试验后，发现主要心血管事件风险降低58％。
亚组分析显示相似的结果，表明每晚使用CPAP≥4小时，主要心血管事件的发生率降低。因此，随机试验的数据未发现CPAP在减少卒中发生或复发方面的明显疗效，可能与CPAP治疗不充分有关。
2、改善卒中预后
观察性研究显示OSA合并卒中患者的预后较差，但CPAP治疗对功能恢复的益处仍不清楚。一些研究显示CPAP治疗对卒中严重程度、抑郁症状、运动和认知恢复以及嗜睡有所改善，而有些研究却显示对卒中严重程度、焦虑、抑郁、嗜睡和疲劳无明显影响（表）。在很多试验中，CPAP依从性和研究时长不足，可能不足以产生明显的神经或功能益处。CPAP高依从性的研究发现CPAP对卒中后的短期益处，在住院患者中更为显着。
尽管结果不尽相同，但对包含近400名OSA合并缺血性卒中患者的5项研究进行的汇总分析显示，与没有进行CPAP治疗的患者相比，CPAP在短期内改善了患者的神经功能。
表 CPAP和卒中康复的随机对照试验
3、CPAP治疗的依从性
卒中患者对CPAP疗法的长期依从性低于非卒中患者，估计卒中患者的依从率为12%至25%。CPAP治疗和卒中结局之间可能存在剂量-反应关系，改善卒中预后所需的最佳CPAP时间可能高于其他症状获益所需的时间。然而，卒中后早期使用CPAP对卒中患者来说是一个挑战，CPAP治疗的负担可能是巨大的。
近期试验已经发现了一些提高CPAP耐受性和依从性的潜在方法。早期的CPAP依从性是CPAP长期治疗的强预测因子。多中心SAVE试验中被随机分配至积极CPAP组的275名心血管疾病患者中，CPAP依从性从第一个月的每晚4.4±2小时减少到第12个月的每晚3.3±2.4小时，1年时仍坚持CPAP的唯一预测因素是早期使用CPAP和CPAP的初始副作用。
为了提高早期耐受性，许多研究将重点放在优化CPAP使用和最小化副作用的措施上，包括对CPAP使用的密切监测、鼓励和教育，不断调整CPAP以避免治疗中的潜在副作用。改善卒中患者的CPAP依从性也与诊疗人员的大力支持有关。
睡眠-觉醒周期紊乱和卒中
睡眠和卒中的相关性还包括睡眠-觉醒周期的紊乱，包括睡眠时间过长和睡眠时间过短、昼夜节律紊乱和失眠。大约一半的卒中患者失眠。在一项使用多导睡眠图对患者卒中后12个月进行睡眠测试的研究中【PMID：29849087】，结果发现，与年龄和性别匹配的对照组相比，运动功能受损的右脑卒中患者的睡眠延迟更长，睡眠效率更差。
台湾一项研究【PMID：24699057】调查了21438名失眠患者和64314名无失眠患者，将他们的年龄和性别进行匹配，随访4年后发现，失眠患者卒中的风险增加了54%。
其他睡眠障碍也可能导致脑血管疾病。轮班工作的人可能会增加卒中风险，这可能与睡眠-觉醒周期紊乱有关。对护士健康研究的一份报告显示【PMID：19357324】，轮班工作的护士，缺血性卒中的风险增加了4%。
睡眠时间不佳也与卒中风险增加有关。纳入16项前瞻性研究的一项Meta分析中【PMID：28366344】，观察到睡眠时间与总卒中发生之间存在J型相关，睡眠7小时的人卒中风险最低。睡眠时间较长的人比睡眠时间较短的人患卒中的风险更高，超过7小时的睡眠，每增加1小时，总卒中的风险就增加13%。
关于睡眠障碍和卒中的关系，最有趣和最令人不安的假设之一是，睡眠障碍可能是穷人和少数群体卒中风险增加的部分原因。不同的调查数据发现，居住在不发达地区的居民，经常会因为诸如工业厂房、警报声、公共和私人交通工具等巨大的噪音环境而难以入睡。这会导致总睡眠时间减少、失眠、睡眠效率降低、白天过度嗜睡。几项研究表明，在社会经济地位较低的人群中，卒中风险增加，其中，睡眠时间不足和睡眠质量降低可能是部分原因。
研究结论
很明显，睡眠呼吸障碍（SDB）以及其他睡眠障碍与卒中存在相关性。睡眠障碍似乎既是卒中的危险因素，又会受到卒中的影响而加重。缓解睡眠障碍可能在卒中一级和二级预防中起到重要作用。正在进行的临床试验，将明确及时治疗SDB是否会改善卒中结局以及减少卒中复发的风险。
参考文献：Stroke. 2019 May 2：STROKEAHA118023553. doi： 10.1161/STROKEAHA.118.023553.
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学习了，谢谢分享。
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卒中虽然是临床上常见病，溶栓，取栓等血管内治疗也很成熟，但是仍然有很多未知问题有待认知！
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