盘点：近期肺癌重要研究进展一览

胸外科所面对的肺癌和食管癌是中国高发癌种，从上世纪90年代已经上升为众癌之首，肺癌死亡占比超过所有癌症的1/4，尽管我国已经成功把食管癌的发病率和死亡率都降低了，但这两种癌症目前依然是中国癌症防治的主要目标，如果肺癌得不到控制，中国的癌症防治就不能够说已经卓有成效了。所以，在肺癌防治的道路上，仍然任重而道远，关于肺癌的研究一直是临床课科研人员关注的重点。梅斯医学小编梳理了近期关于肺癌的重点研究，与大家一起学习。

【1】Cancer Cell:了解肺癌，这个血液指标很关键！

荷兰的研究人员设计了不同的液体活检方法。通过检测血液循环血小板（也称为血栓细胞）吸收的肿瘤RNA，他们的测试（称为thromboSeq）不是在血液中寻找癌症DNA或其他生物标志物的证据，而是可以以接近90％的准确度诊断非小细胞肺癌。非小细胞肺癌占肺癌的绝大多数。

已知血小板形成血液凝块以应对损伤的短寿命血细胞。然而，血小板也对一系列炎性事件和癌症有反应。由于血小板不具有自身的细胞核，血小板中发现的所有RNA都来自巨核细胞（在骨髓中形成血小板的细胞）或血液中血小板吸收的RNA。无癌症人群中的血小板将含有与肿瘤相互作用的血小板不同的RNA汇编，称为受肿瘤教育的血小板。

研究人员研究了700多人的血液样本，其中包括诊断为晚期非小细胞肺癌的患者，较早的早期癌症组和未知癌症的对照组。患有多发性硬化症，慢性胰腺炎和冠状动脉疾病等疾病的患者被包括在对照组中，以确保算法筛选癌症特异性RNA，而不是通常在炎症或疾病中遇到的RNA血小板。运行时，血小板计数算法扫描血小板中发现的大约5，000种不同的RNA分子，连续优化其RNA基因组，到达少数表示癌性肿瘤的细胞。然后，研究人员对血液样本进行筛查测试，看看他们如何准确地诊断癌症。

血栓测试可以诊断早期癌症，准确率为81％，晚期癌症诊断准确率为88％。在符合年龄，吸烟状况和血液储存时间的验证对照组中，该算法的准确度高达91％。最好相信技术足够强大，可以开始进行临床试验。


【2】Front Pharmacol：在铂类治疗的转移性非小细胞肺癌患者中添加中药，能提高患者生活质量

根据临床经验，将传统中药添加到铂类化疗（PBT）中能改善转移性非小细胞肺癌患者的生活质量，但该临床经验仍缺乏前瞻性验证。

研究人员根据临床反应评价将中药加入以PBT疗法后的影响。为了安全起见，研究过程中每个小组至少招收了28名病人。在一项前瞻性随机对照试验，61例特定的IIIB-IV期肺癌患者（PBT+安慰剂组，n = 32；PBT+中药组，n = 29）确定为连续患者，这些患者符合东部肿瘤协作组（ECOG）表现评分（PS）= 0-1和中医证属气阴两虚。这61例患者是从最初的154个连续的IIIB-IV期肺癌患者中挑选出来的。患者接受住院治疗并在治疗的整个2个月里接受严格控制/调查，以确保患者使用/不使用中药/安慰剂。研究人员对比了患者接受治疗前后的恶心/呕吐的发生率、肺癌治疗功能评价量表（FACT-L）评估的生活质量，以及脑电图改善和稳定率变化。

治疗前，在PBT+安慰剂组和PBT+中药组之间，患者的临床病理和生存质量特征没有差异（P＞0.10）。仅有的副作用包括：PBT+中药组中某些患者在前2周会出现暂时性、轻度的胃/腹部胀满，但在安慰剂组也出现了该种情况（17% vs 13%，p＞0.10）。治疗期间，PBT+中药组 vs PBT+安慰剂组：恶心发生率，17% vs 75%；呕吐率，14% vs 56%（p＜0.0001和0.002）。

此外，脑电图改善和稳定率在PBT+中药组为90%，在PBT+安慰剂组为69%（P = 0.04）。经过2个月的治疗，PBT+中药组的患者，FACT-L社会/家庭评分和功能量表情况均比安慰剂组更好（P = 0.02和0.03）。相反，在PBT+安慰剂组的患者中，生活质量变量总分、身体和情绪评分量表评分在PBT治疗后更差（P = 0.03，0.0001和0.003）。

在ECOG-PS = 0-1的IIIB-IV期非小细胞肺癌患者中，在证属气阴两虚以及接受铂类为基础的化疗者的化疗过程中加入中药治疗，能提高其生活质量。这类患者占所有转移NSCLC患者的40%，本研究的结果表明在铂类化疗中加入中药会对这类患者造成显著的临床影响。

【3】Acta Neuropathol：新研究确定如何调节肺癌的脑转移机制
麦克马斯特大学的研究已经确定了肺癌患者脑转移的全新调节机制。负责这一调节机制的基因称为SPOCK1 TWIST2。这一发现由癌症研究所的研究人员和麦克马斯特大学的科学家们共同完成的，研究结果发表于近期的《神经病学》杂志中。

研究人员表示：“脑转移是次要的脑瘤，也就是癌细胞从原发肿瘤逃离，继而再大脑中生根落户，常见容易脑转移的肿瘤肺癌，乳腺癌，黑色素瘤等。我们一直在寻找可以调节细胞启动脑转移的基因，我们称为大脑转移或BMICs启动细胞。换句话说，就是将信号发送到这些肺BMICs，告知它们离开肺肿瘤，进入血液，侵入血脑屏障，并在大脑中形成肿瘤的基因。”

此次试验的样本来自于肺癌脑转移患者，研究人员将样本孵化为BMICs丰富型，然后注入到小鼠的肺，心脏和大脑。研究人员对脑转移的后续发展进行了研究。来自麦克马斯特大学的研究人员表示：“在我们的样本中，我们观察到，在发生脑转移的肺癌患者原发肿瘤中，都存在着两种相同的基因，如果没有这两组基因，肺癌患者就不会发生脑转移。”

脑转移瘤是最常见的成人大脑肿瘤，也是很多癌症致死的主要原因。来自癌症研究所的专家们总结称：“如果能够识别引起转移的基因，就可以确定预测模型，那么我们就可以开发阻止这些基因的药物，从根本上阻止肺癌以及其他癌症的脑转移。”

【4】Int J Cancer：洋地黄能降低男性患肺癌的风险

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。肺癌的危险性和肿瘤特征在性别上有所不同。既往的研究发现，雌激素可以抑制肺癌的发展。

使用洋地黄的患者的血清中的卵泡刺激素(FSH)及雌激素浓度升高和黄体生成素(LH)及睾丸素减低，临床表现为女性的乳房可变大；男性发生女型乳房(不常见)；停经妇女的阴道鳞状上皮分层化，造成阴道涂片病理诊断癌的诊断困难。对于男性，洋地黄的作用类似于雌激素且其本身具有抗癌性质，因此，来自瑞典的研究人员检验了这一假设，即洋地黄的使用能降低肺癌的风险，。他们将结果发表在7月份的Int J Cancer上，主要内容如下：

这是一个以瑞典人群为基础的全国性队列研究，从2005年7月1日到2013年12月31日间，瑞典药物注册处中所有男性使用洋地黄和有机硝酸盐的数据被纳入本研究。来自队列参与者新诊断肺癌从瑞典癌症登记处的数据中确定。采用Cox比例风险回归法估计，与使用有机硝酸盐类但不使用洋地黄药物者（未接触者）相比，洋地黄使用者（接触者）的肺癌危险比（HR）和95%置信区间（CI）。

研究队列共包括74437名洋地黄使用者和297301名有机硝酸盐使用者。长期使用（≥2年）洋地黄与各种肺癌HR降低（HR 0.55，95% CI 0.39-0.79）和鳞状细胞癌降HR降低（HR 0.40，95% CI 0.19-0.87）相关。这项大规模和基于人群的研究的结果表明，肺癌和鳞状细胞癌的风险与长期使用洋地黄有关。

【5】JCO：不可不知的秘密，饮食脂肪与肺癌风险相关！


《临床肿瘤学》杂志最近发表的一篇研究表明，总饱和脂肪摄入量高与增加的肺癌风险有关。美国纳什维尔凡德比特大学医学中心的Jae Jeong Yang教授，及其同事研究了总的、特定类型的饮食脂肪与肺癌风险之间的关系，该团队利用Cox回归模型，对来自美国、欧洲和亚洲的10组前瞻性群组研究进行了汇总分析。

研究人员在经过平均9.4年的随访时间里，在1，445，850名参与者中确认了与肺癌相关的事件18，822例。总饱和脂肪摄入量高与增加的肺癌风险之间存在一定的联系（最高和最低风险比分别为：1.07和1.14，95%的置信区间分别为：1.00-1.15，1.07-1.22；P均<0.001）。相对于曾经/从不吸烟人群，这种联系在当前还在抽烟的人群中更加紧密（风险比1.23，95%置信区间1.13-1.35，P<0.001）。总饱和脂肪摄入量高，患鳞状细胞癌和小细胞癌症风险高于其他的组织学类型癌症（相对风险比分别为1.61和1.40，95%置信区间分别为1.38-1.88、1.17-1.67，P均<0.001）。相反的，多不饱和脂肪摄入量高，则肺癌风险降低（风险比0.92，95%置信区间0.87-0.98，P=0.2）。当饱和脂肪的能量有5%被多不饱和脂肪替代时，小细胞癌和鳞状细胞癌风险会降低16到17个百分点。

研究作者指出，“确认饮食脂肪的摄入（例如，用多不饱和脂肪替代饱和脂肪）可以降低癌症风险，尤其是降低那些吸烟者患鳞状细胞癌和小细胞癌的风险。”

【6】Ann Oncol：非小细胞肺癌的循环肿瘤细胞系的前瞻性研究

曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC 被细分为各种不同的分子亚型。本研究是第一个根据非小细胞肺癌（NSCLC）的分子亚型报告循环肿瘤细胞（CTC）的临床特征、数值性质和生物学特性。

125例处于首次治疗阶段的IIIb-IV NSCLC患者被前瞻性招募到CellSearch分析。通过包括抗波形蛋白（vimentin）抗体的CTC检查来评估他们的间质特性。研究人员评估了总CTC和波形蛋白阳性（vim+）CTC与临床特征、肿瘤基因型和生存期间的相关性。

在基线时，125例患者中的51例（40.8%）为总CTC阳性，125例中的26例（20.8%）为vim CTC阳性。多变量分析表明，与＜5 总CTC者相比，≥5 总CTC的患者的OS（HR 0.55，95% CI 0.33-0.92，P = 0.022）显著减少，但PFS未减少（HR 0.68，95% CI 0.42-1.1，P = 0.118）。总体看，vim+ CTC和vim阴性CTC患者间的OS没有系统的差异（HR 1.24，95% CI 0.67-2.28，P = 0.494），但根据NSCLC细分后的驱动突变，研究人员发现在EGFR突变亚组中，vim + CTC患者人数增加了（n= 21/94例；平均1.24 vs 1.22 vim+ CTC，P = 0.013）；在ALK重排亚组中，总CTC减少了（n= 13/90例；平均1.69 vs 5.82 总CTC，P = 0.029）；KRAS突变腺癌中，完全没有vim + CTC（n= 19/78例；平均0 vs 1.4 vim + CTC，P = 0.006）。

在晚期非小细胞肺癌中，研究人员验证了基线存在?≥?5总CT预示着预后不良。EGFR突变的非小细胞肺癌的CTC表达表现为上皮-间质转化的特点，而在KRAS突变的腺癌患者的CTC中没有观察到该特点。

【7】Radiology：高大上的影像基因组学在非小细胞肺癌的应用！

影像基因组学是近年来蓬勃发展的一门新兴学科，国内外大部分文献报道集中在近五年。它将影像学和遗传学结合起来，用以研究不同基因型的病变的差异。

非小细胞肺癌（NSCLC）患者RNA序列具有特异的基因表达特征，本研究旨在创建影像基因组学图将CT影像学表现和基因表达特征联系起来，从而评估癌基因组学图验证分子与根据预后意义进行的影像学分型的关系。

本研究共纳入了自2008年4月至2014年9月113例诊断为NSCLC患者，并对CT和肿瘤组织资料进行分析。对于每一处肿瘤，以为胸部放射学医师记录87种语义图像特征，选择能够反映结节形态、边界、纹理、肿瘤周围组织关系和整个肺的影像学特征。然后将所有肿瘤组织中的RNA成分分离出，并利用RNA序列技术进行分析。

10种高度相关表达的基因簇被发现，并命名为转位基因。该基因在基因谱中得到验证，其与肿瘤的预后相关。随后，利用T检验和Spearman相关分析并经过多重检验验证得到影像基因组学图，将语义影像学特征和转位基因联系起来。

研究结果为RNA序列分析结果为有10种转位基因控制着各种分子通路，包括表皮生长因子（EGF）通路。影像基因组学图包括了32种影像学特征与转位基因间的相关性，并有统计学意义。例如，结节密度模糊和边界与晚期细胞周期基因相关，与EGF通路相关的转位基因与磨玻璃影、不规则结节和边界模糊的结节具有相关性。

研究表明，NSCLC影像基因组学分析影像学特征与转位基因间存在着多重相关性，该类基因代表在相应的分子通路，从而能够非侵入性的分析NSCLC的分子学特征。

【8】Sci Rep：研究发现影响肺癌治疗成功的关键原因！

一组研究人员发现了一个生物学解释，为什么成功治疗后12个月的小细胞肺癌患者会复发。他们发现化疗耐药复合物从以前对治疗敏感的循环肿瘤细胞发育而来。

奥地利维也纳医科大学的研究人员在科学报告杂志上报告了他们的发现。在美国，肺癌占所有新癌症的约14％。不算皮肤癌，这种疾病是男性中第二常见的癌症：在男性中，它仅次于前列腺癌，而在女性中，它仅次于乳腺癌。

以前，虽然很明显，复发是由于肿瘤对化疗产生耐药性，但没有明确的生物学解释。现在，新研究表明化疗耐药机制是循环肿瘤细胞形成高度耐药的复合物。

维也纳医科大学外科系Gerhard Hamilton博士解释说：“循环肿瘤细胞聚集在一起，以保护自身不受化学疗法的影响，就像一个覆盖的车笼一样，从而阻止任何活性剂进入。汉密尔顿博士和同事们称之为“肿瘤球”的多细胞聚集体包含“数十万个细胞”，可以直径达2毫米。

化疗药物的肿瘤体积比首次发现肿瘤的耐药性高8倍。研究人员提出三种增加肿瘤细胞化疗耐药性的原因。首先，由于复合物的性质，许多肿瘤细胞不易获得。其次，氧气不足 - 也就是说，条件是“缺氧”。作者在肿瘤球中提高化疗耐药性的第三个原因是它们在细胞周期的生长期具有小得多的细胞百分比，或者具有较小的“生长部分”。

【9】Thorax：低剂量CT筛查对肺癌筛查试验中高风险参与者戒烟的影响

这项研究探讨了在英国肺癌筛查（UKLS）低剂量CT筛查试点试验中高风险的当前吸烟者中戒烟的影响。

完成基线调查问卷的50-75岁高风险个体被随机分为CT筛查（干预组）或常规治疗（无筛查对照组）。在基线使用自我报告确定吸烟习惯。询问吸烟者是否在加入UKLS后的短期随访期间（基线扫描结果或对照任务后2周）以及长期随访期间（入组后2年）戒烟。进行意向治疗（ITT）回归分析，根据基线肺癌呼吸困难，试验地点和社会人口学变量进行调整。

共有4055例患者随机接受CT筛查或对照，1546例为基线吸烟者（787例对照，759例干预）。戒烟率分别为2周时5％（对照组n = 36/786）vs.10％（干预组n = 75/758），和随访2年时10％（对照组n = 79/775）vs.15％（干预n = 115/749）。ITT分析表明，筛查组戒烟的几率在短期内显著升高（调整OR（aOR）2.38,95％CI 1.56-3.64，p <0.001）和长期（aOR 1.60,95％CI 1.17-2.18 ，p = 0.003）。与对照组（aOR 2.29,95％CI 1.62-3.22，p = 0.007）和收到阴性结果的患者（aOR 2.43,95％CI 1.54-3.84，p <0.001）相比，需要额外临床检查的干预组患者长期更有可能戒烟。

高风险者的CT肺癌筛查对戒烟有教育作用，特别是那些收到阳性扫描结果的患者。需要进一步的行为研究来评估整合戒烟干预与分层肺癌筛查的最佳策略。


【10】CLIN CANCER RES：肺癌TP53及KRAS突变预测阻断PD-1免疫治疗反应


临床研究表明在非小细胞肺癌（NSCLC）中靶向PD-1及PD-L1信号通路治疗具有前景，但是能够预测对检查点抑制剂治疗有反应的患者特征尚缺乏研究。CLIN CANCER RES近期发表了一篇文章，研究TP53及KRAS突变预测PD-1免疫治疗反应。

作者通过公共数据库及内部数据库进行了基因组学、转录组学、蛋白组学及临床数据的分析。研究发现TP53突变显着增加免疫检查点表达，活化效应T以及增加干扰素γ水平。更重要的是，TP53/KRAS共突变亚组表型出显着的PD-L1表达并且PD-L1+/CD8A+比例最高。针对可能分子机制的进一步研究表明TP53或KRAS突变会改变与细胞周期调节、DNA复制及损伤修复有关基因的表达。通过公开的免疫治疗临床试验及作者所在中心内部的回顾性分析进一步确认TP53或KRAS突变患者，尤其是同时存在TP53/KRAS突变的患者接受PD-1抑制剂治疗具有显着的临床获益。

文章最后认为，肺癌TP53及KRAS突变可以作为指导抗PD-1/PD-L1免疫治疗的预测因素。

【11】SCI REP：阿兹海默症竟是肺癌“克星”，科学家找到治疗肺癌新线索！

https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=e1d110450891

近期，一篇发表在《科学报告》中的研究深入探究了阿尔茨海默病和脑部肿瘤以及肺癌之间的关系。

研究人员表示：“胶质母细胞瘤与阿尔茨海默氏症起源于相同的器官，这使我们可以更好地理解阿尔茨海默氏症和癌症的疾病分子。”

在研究过程中，科学家分析1000多名患者的样本，并确定了198个改变显着的基因功能。其中，112个在阿尔茨海默病和胶质母细胞瘤中都具有类似的模式，而在肺癌等癌症中却具有完全的相反的模式。

通过对比改变这些基因的生物过程，研究人员得出结论，线粒体功能障碍在阿尔茨海默氏症的发展中扮演着重要角色，也有可能使老年痴呆症患者的大脑肿瘤逐渐形成。相反，这一过程却会保护阿兹海默症患者免受肺癌的伤害。这些结果有助于帮助研究人员在现有药物中找到线索，并且研发这对这一基因信息的新药。
【12】Sci China Inf Sci：新的检测技术使肺癌得以准确检测！

肺癌是最致命的癌症之一。与大多数癌症的生存稳定增加相反，肺癌的进展缓慢。通常，肺癌患者的5年生存率为16％，如果在早期诊断肺癌，则达到52％。然而，如果发生转移，它降低到4％以下。因此，早期检测肺癌至关重要，以延长患者的生命。北航大学提出了一种用于肺癌检测的人工神经网络系统，将于2017年第七期刊登在“科学中国信息科学”上。

在临床实践中，计算机断层扫描（CT）可以捕获肺结节和环绕结构的细粒细节，包括用于诊断的黄金标准。然而，CT成像的高灵敏度也导致巨大的数据和复杂的模糊性，这使得放射科医师难以将病理结构与健康组织区分开来。近年来，计算机辅助检测（CADe）系统发展迅速，诊断辅助潜力巨大。检测肺结节是一个明显的应用。然而，由于结节外观，结节与健康结构之间的微小差异以及血管和其他组织周围结节的影响，很难评估肺结节。

受到以前工作的启发，新文章介绍了一种基于人工神经网络的方法来从胸部CT中提取肺结节。与传统方法不同，我们重点关注结节体素的内部结构，并应用ANN来概括这些特征。我们正在三维空间中工作，仅由体素组成，而不是CT体积中的逐片处理。我们的方法可以轻松地集成到现有的CADe系统中，并且可以快速适应和处理几个人类交互的新数据流。同时，我们提出一种基于几何和统计特征的新型投票方法，以更好地提取初始候选区域，同时抑制模糊结构。最后，我们提出了一种基于三维大规模采样候选体素的多训练ANN的结节检测方法，而不是用户指定的特征，目的是减少各种假阳性的出现。

【13】Nat Immunol：一种免疫细胞或能预测肺癌免疫治疗获益人群

近日，科学家发现了一种新型免疫细胞，可以预测哪些肺癌患者将从免疫治疗中获益最多。南安普敦大学和加利福尼亚州La Jolla过敏与免疫研究所的研究人员发现，具有大量特定类型免疫T细胞（称为组织常驻记忆T细胞）的肺癌患者生存率高34%。

研究还发现，不仅细胞数量增加生存率，而且细胞的行为发挥了关键作用。这些细胞聚集在一起，并在特定的组织中“占据居住”，在这种情况下是肿瘤组织，以保护患者。

这些新型T细胞也产生攻击肿瘤的其他分子，意味着身体的免疫系统可能更有可能狩猎和破坏肿瘤细胞。科学家们可以通过使用T细胞作为模板来开发一种疫苗，进一步推动免疫疗法，帮助解决最难治疗的癌症之一。

英国南安普顿大学癌症研究科学家Christian Ottensmeier教授表示，这些是非常令人兴奋的结果。这是我们第一次明确指出，在作出治疗决策之前，哪些人可以从特定药物中获益。到目前为止，使用免疫治疗，我们不知道患者是否会受益。新发现使这一激动人心的治疗的可预测性前进了一大步。我们的结果也将使治疗途径对我们的患者更加放心。如果我们可以将我们的发现转化为临床实践，那么我们也将避免患者不必要的副作用并降低NHS的成本。

英国癌症研究资深科学信息官Justine Alford博士表示，免疫系统可以在打击肺癌方面发挥强大的作用，这项研究更多地揭示了肿瘤、免疫系统和免疫治疗之间的相互作用。