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【盘点】2018年12月7日Blood研究精选

2018-12-10 作者:zhangfan   来源:MedSci原创 我要评论2
Tags: Blood  



【1】封面文章--肠道菌群产生的吲哚可通过IFN1限制移植物抗宿主病


异基因骨髓移植(allo-BMT)受体的肠道菌群可调节移植物抗宿主病(GvHD),供体T细胞所引发的全身炎症状态可导致结肠炎(决定GvHD严重程度的关键因素)。肠道菌群色氨酸代谢所产生的吲哚或吲哚衍生物可限制由不同应激源所引发的肠道炎症。研究人员通过对allo-BMT受体小鼠色氨酸酶阳性或阴性染色的大肠杆菌的定植来评估吲哚的效应,或者通过外源予以吲哚衍生物吲哚-3-羧基醛(ICA)来评估。

ICA治疗可限制肠上皮损伤、减少经上皮的细菌移位,同时减少炎性细胞因子产生、减轻GvHD病理以及降低GVHD死亡率,而且不影响供体T细胞介导的移植物抗白血病(GvL)反应。ICA治疗还可促进受体特异性耐受移植T细胞。转录谱和基因本体分析提示ICA治疗可上调与I型干扰素(IFN1)反应相关的基因,这些基因已被报道可抵抗放射诱导的肠损伤和减轻GvHD病理。因此,在缺乏IFN1信号的小鼠中,ICA在放射暴露后的保护作用被消除。

【2】多反应性IgM通过PF4/肝素复合物激活经典信号通路启动补体激活


多种受体暴露于肝素所引发的抗体反应的机制尚不明确。研究人员近期发现抗原血小板因子4(PF4)/肝素复合物可激活血浆中的补体,并与B细胞结合,其对该过程是如何起始进行了深入研究。

将PF4/肝素复合物加入健康供体的血浆时,可观察到补体激活发生很大的稳定变化,指示应答者"表型"(高、中、低)。对健康供体的血浆进行蛋白质组学分析显示,补体激活和血浆IgM水平之间存在强相关性,但与同型其他免疫球蛋白无相关性。在血浆中,PF4/肝素所产生的补体激活显示为"低"供体表型时,添加来源于健康供体的混合IgM可增强其补体激活,而单克隆IgM无相同效应。去除血浆中的IgM,可通过PF4/肝素废除C3c的产生。IgM的补体激活很可能是受非免疫或"固有"IgM介导,因为脐带血和单克隆的多反应IgM可在PF4/肝素存在的情况下产生C3c。在体外和注射肝素的患者体内,IgM会促进补体和抗原聚集到B细胞上。抗-C1q抗体可通过PF4/肝素复合物阻碍IgM介导的补体激活,提示该过程有经典信号通路参与。

【3】Duvelisib显著提高RR CLL/SLL患者的无进展存活期和总体缓解率


Duvelisib(IPI-145)是一种口服的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)δ和γ的双重抑制剂,现用于治疗恶性血液病。在克隆性B细胞恶性肿瘤中,如慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞白血病(SLL),PI3K-δ/γ信号可促进B细胞增殖和存活。

在I期试验中,duvelisib在CLL/SLL患者中表现出临床治疗活性和可接受的安全性。研究人员随后在全球范围进行一随机III期试验,对比duvelisib和奥法木单抗单药治疗复发性/难治性(RR)CLL/SLL患者的疗效和安全性。

与奥法木单抗相比,duvelisib治疗可明显提高所有患者的无进展存活期(PFS:中位时间13.3个月 vs 9.9个月),包括具有高风险的染色体17p13.1缺失[del(17p)]和(或)TP53突变的患者(HR=0.40,)。采用duvelisib治疗的总体缓解率(ORR)也显著提高(74% vs 45%,),无论有无del(17p)。Duvelisib组最常见的副反应为腹泻、中性粒细胞减少、发热、恶心、贫血和咳嗽。

【4】亚克隆TP53拷贝数可预测多发性骨髓瘤患者预后


多发性骨髓瘤(MM)是一种遗传性的骨髓浆细胞异质性肿瘤,预后不一。为评估TP53拷贝数克隆异质性的预后相关性,研究人员采用多重结扎依赖性探针扩增(MLPA)对骨髓瘤XI试验的1777例新确诊的骨髓瘤患者的肿瘤进行异质性分析。

亚克隆TP53缺失与总体存活期更短独立相关,风险比高达1.8(95% CI 1.2-2.8;p=0.01)。克隆的(非亚克隆)TP53缺失与晚期病程的临床标志物相关,特别是血小板计数降低、LDH(乳酸脱氢酶)升高和指示基因组不稳定del(13q)或del(1p)的特征频率增高。突变和缺失导致TP53双等位基因丧失功能的概率非常低(2.4%),与晚期疾病密切相关。



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2019-1-19 20:47:36 回复

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2018-12-12 18:41:43 回复

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