Nat Commun：遏制95％的前列腺癌细胞生长！新型药物问世！
2018-10-25 Michael,Zoe 转化医学网
来自纽约大学的研究人员利用计算机辅助技术来研究新蛋白质—蛋白质间的相互作用，进而开发出一种全新的抗前列腺癌药物。该研究的最新研究发表于最新的《Nature Comunnications》杂志。
前列腺癌一直是临床上男性发病率最高的肿瘤之一。但由于其特殊的解剖位置以及其独特的信号调控机制，其临床治疗一直困扰着临床肿瘤医生以及各国的科研人员。究其原因，前列腺癌肿瘤细胞容易对当前的肿瘤治疗方案产生抗药性，进而大大降低患者的治疗效果。来自纽约大学的研究人员利用计算机辅助技术来研究新蛋白质—蛋白质间的相互作用，进而开发出一种全新的抗前列腺癌药物。该研究的最新研究发表于最新的《Nature Comunnications》杂志。
来自美国纽约大学的一项研究发现，一种新型分子可作用于驱动前列腺癌生长的基因进而阻断肿瘤的生长。该研究的主要负责任人Susan Logan博士表示，“他们的工作重点不是像先前的工作那样继续制造旧的药物，而是重新开发药物样分子的全新作用”。
来自医学院和纽约大学的联合研究小组发现，与未经处理的细胞相比，他们的“环状拟肽”使培养皿中前列腺癌细胞的生长减少了95％，同时，实验药物也阻断了活体动物试验中肿瘤生长关键的生长信号。纽约化学Kent Kirshenbaum 教授表示，“他们设计的拟肽专门用于攻击那些目前“不可能摧毁的目标”，例如导致前列腺癌的进展的关键靶点”。
该研究化合物通过干扰蛋白质β连环蛋白和T细胞因子（TCF）转录因子之间的相互作用来阻止肿瘤细胞生长，这些蛋白质可通过转化作用使细胞持续增殖。虽然这些基因对于前列腺组织的早期生长至关重要，但这种基因活动通常在成年时期被下调，因此只有重新激活这些基因才可能导致癌症的发生。
与许多现有药物不同，新化合物不会靶向先前明确的前列腺癌雄激素激素信号。大多数接受抗雄激素药物治疗的患者在数月便会出现癌症复发的情况，因此这就需要寻求其他治疗策略。先前大部分研究都集中在前列腺肿瘤中发生异常的Wnt蛋白信号，但没有一种靶向药物进入临床。
Wnt可以导致蛋白质β-连环蛋白在细胞核中积聚，同时在细胞核中诱导底物基因的表达。在这项新研究之前，研究团队花了数年时间设计了一类称为拟肽的物质，其大小足以与β连环蛋白及TCF相互作用的表面相结合。
新一代的计算机模拟工具使团队能够及早了解候选药物如何更好地靶向其蛋白底物。经过虚拟测试后，研究小组合成并在癌细胞在三维空间中验证了这些化合物。
在这些实验中，与未处理的癌细胞相比，环状拟肽在22天内减少了约95％的抗性前列腺癌细胞生长，相比之下，用未经修饰的拟肽形式处理细胞的生长减少仅为40％。同时，这些化合物还能降低雄激素激素信号，具备双重抗癌作用。
研究人员还希望证明他们合成的化合物可以阻止活体动物中的β连环蛋白信号。他们选择斑马鱼模型进行了相关实验，研究小组发现它们的环状拟肽可通过阻断过度活跃的β连环蛋白与TCF相互作用。这也从侧面证明了该化合物的抗癌作用。该团队将很快测试该药物对小鼠体内培养的人前列腺癌细胞的作用。
原始出处：Jeffrey A. Schneider, Timothy W. Craven, Amanda C. Kasper, et al. Design of Peptoid-peptide Macrocycles to Inhibit the β-catenin TCF Interaction in Prostate Cancer. Nat Commun. 23 October 2018
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