Hepatology：厦门大学生科院发现肝癌诊断治疗新靶点
2016-11-20 生物通 万纹 生物通 万纹
厦门大学生命科学学院等处的研究人员首次阐明了YAP-TEAD通过调节HNF4α控制肝癌发生的分子机制，并通过给肝癌重新表达HNF4α可以完全抑制YAP-TEAD信号过度激活引发的肝细胞过度增殖，从而为肝癌的诊断和治疗提供了新的靶点。
厦门大学生命科学学院等处的研究人员首次阐明了YAP-TEAD通过调节HNF4α控制肝癌发生的分子机制，并通过给肝癌重新表达HNF4α可以完全抑制YAP-TEAD信号过度激活引发的肝细胞过度增殖，从而为肝癌的诊断和治疗提供了新的靶点。
这一研究成果在线公布在Hepatology杂志上，领导这一研究的是厦门大学李博安教授，李教授研究组主要从事Wnt信号通路的主要组份与调节因子在正常以及应激条件下，对于肿瘤发生、发展和组织发育、代谢过程的影响，并以此为基础进行肿瘤、遗传性疾病、代谢性疾病分子标志物的筛选。
Hippo通路是近年发现的调节器官大小的新通路，而YAP是Hippo通路下游的主要效应分子，其异常表达与多种癌症的发生发展密切相关，因此YAP被认为是肿瘤治疗的潜在分子靶点。而肝细胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α, HNF4α)是肝细胞核因子受体超家族中的一员。研究表明YAP和HNF4α是促进肝细胞增殖/癌变与分化的两个最重要因子，然而两者之间的关系一直不明确。
在这篇文章中，研究人员发现YAP1可以通过泛素化-蛋白酶体途径降解HNF4α，从而抑制HNF4α下游靶基因的表达；反过来HNF4α则通过与TEAD4竞争结合YAP1 而抑制YAP-TEAD的转录活性和下游靶基因的表达。
重要的是，过表达HNF4α能够完全抑制YAP-TEAD诱导的肝癌细胞的增殖与干细胞扩张。这样，在YAP-TEAD信号与HNF4α之间形成一个双负反馈环，共同维持肝细胞增殖-分化平衡，而打破这种平衡会引起癌变。之后他们还在大鼠诱导肝癌模型和转基因/基因敲除小鼠肝癌模型中验证了这一假说。
这项研究首次阐明了YAP-TEAD通过调节HNF4α控制肝癌发生的分子机制。同时该研究也表明，通过给肝癌重新表达HNF4α可以完全抑制YAP-TEAD信号过度激活引发的肝细胞过度增殖，从而为肝癌的诊断和治疗提供了新的靶点。
此外，一些研究显示HNF4α表达下降与肝癌的一些侵袭性临床病理特征密切相关，预测着患者预后不良。在转移性肝癌中HNF4α水平更加低。体内外异位表达HNF4α可抑制肝癌细胞转移。一组研究人员发现异位HNF4α表达是通过一种IKK非依赖性的机制抑制了RelA (p65)表达及和核易位，损害了NF-кB激活，这证实HNF4-NF-κB反馈环调控了肝癌进展。
作者简介：
李博安 教授，博士生导师
1986年，第四军医大学，医学学士学位；
1996年，上海肿瘤研究所，生物化学与分子生物学博士学位；
1998至2006年，德国和美国先后任博士后和高级研究员；
2006年1月至今，厦门大学生命科学学院，闽江学者特聘教授，博士生导师。
2012年至今，厦门大学生命科学学院副院长，分子诊断教育部工程研究中心副主任。
1986, B. Med. The Fourth Military Medical University;
1996, Ph.D. Shanghai Cancer Institute;
1998-1999, Postdoctoral Fellow, Max-Planck Institute for Biochemistry, Germany; 2000-2004, Postdoctoral Fellow, University of California Irvine;
2004-2006, Senior Researcher, University of California Irvine;
2006-Present, Professor, Xiamen University School of Life Sciences.
2012-Present, Deputy Dean, Xiamen University School of Life Sciences.
研究领域(Research Area)
wnt信号通路在正常组织发育和肿瘤形成过程中发挥重要作用。我们实验室的兴趣在于，研究该信号通路的主要组份与调节因子在正常以及应激条件下，对于肿瘤发生、发展和组织发育、代谢过程的影响；并以此为基础进行肿瘤、遗传性疾病、代谢性疾病分子标志物的筛选，建立分子诊断新方法、新技术，涉及到表观遗传学、干细胞生物学、分子诊断等生物学前沿领域。
原始出处：
Cai WY,Bo-An L,et al. YAP-TEAD and HNF4α repress reciprocally to regulate hepatocarcinogenesis. Hepatology.2016 Nov 3
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