日本大冢公司血管加压素受体拮抗剂托伐普坦（苏麦卡）在中国上市
2012-02-25 MedSci MedSci原创
2012年2月22日，选择性血管加压素（AVP）Ⅱ型受体（简称V2受体）拮抗剂托伐普坦（苏麦卡）上市会在上海召开。据悉，托伐普坦是全球范围内的首个血管加压素受体拮抗剂。此前，托伐普坦已获国家食品药品监督管理局（SFDA）正式批准，并开始在中国生产、销售。 血管加压素（AVP）又称抗利尿激素，在下丘脑合成，储存在垂体后叶，是调节人体水平衡最主要的激素。某些疾病会导致血管加压素水平异常增高，
2012年2月22日，选择性血管加压素（AVP）Ⅱ型受体（简称V2受体）拮抗剂托伐普坦（苏麦卡）上市会在上海召开。据悉，托伐普坦是全球范围内的首个血管加压素受体拮抗剂。此前，托伐普坦已获国家食品药品监督管理局（SFDA）正式批准，并开始在中国生产、销售。
血管加压素（AVP）又称抗利尿激素，在下丘脑合成，储存在垂体后叶，是调节人体水平衡最主要的激素。某些疾病会导致血管加压素水平异常增高，包括心衰、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合症（也称为SIADH），不同的病因其增高机理不尽相同。血管加压素增高增加水的重吸收，导致患者水肿和稀释性低钠血症。低钠血症会产生恶心、意识障碍、昏睡、注意力缺失、步态不稳和意外摔倒等症状。严重低钠血症可导致惊厥、昏迷、甚至死亡。
对于高容量性和等容量性低钠血症患者，目前并没有有效的治疗方法，临床上，限制液体摄入常被作为首选的方法。但限制液体摄入对病人而言是很难做到的，即便病人忍受痛苦严格遵守了限液医嘱，这种方法也只能提高血钠浓度不超过3~4 mEq/L。对于有肝腹水和心衰的患者，不建议滴注高渗盐水来纠正低钠血症，因为这样会加重患者的高容量状况，恶化病情的进展。现有的利尿剂均是通过抑制钠的重吸收而增加尿量，故在低钠血症时是不推荐使用的，也没有任何利尿剂被批准可在低钠血症时应用。
据介绍，托伐普坦是日本大冢公司原研的全新选择性血管加压素Ⅱ型受体(简称为V2受体)拮抗剂，它是世界上首个口服普坦类药物，也将是中国市场第一个和唯一的V2受体拮抗剂，可用于治疗由于肝硬化、心衰、SIADH所导致的高容量性和正常容量性低钠血症，并可改善患者的高容量状况。
托伐普坦与V2受体的亲和力是天然血管加压素的1.8倍，故可拮抗血管加压素作用，抑制水的重吸收，增加不含电解质的自由水排出，能有效纠正高容量和等容量性低钠血症，并且同时纠正高容量患者的水肿症状。国内外多个临床试验均证明了托伐普坦的有效性和安全性。患者口服后2~4小时就出现排水作用和血钠浓度增高，8小时后血钠与对照组相比显著增高，在至少1年的研究期内，患者血钠水平得以维持，常见的不良反应(5%)为口干和口渴。在中国进行的注册临床试验也验证了国外临床试验结果。
拓展知识：
美国FDA于2009年5月19日批准了日本大冢制药(Otsuka Pharm)的新分子化合药——托伐普坦片(Tolvaptan Tablets,商品名:Samsca)用于治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征。
英文名】tolvaptan Tablet
【化学名】N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺。
【分子式】C26H25ClN2O3
【分子量】448.94
【主要成分】托伐普坦
【性状】白色片剂。
本品主要成分为托伐普坦，化学名为： N-[4-[(5R)-7- 氯 -5- 羟基 -2,3,4,5- 四氢 -1- 苯并氮杂卓 -1- 甲酰基 ]-3- 甲基苯基 ]-2- 甲基苯甲酰胺。
其结构式为：
分子式： C 26 H 25 ClN 2 O 3
分子量： 448.94
【适应症】治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。
【用法用量】15mg/片，一次/日。或遵医嘱。
【药理毒理】一种血管加压素V2受体拮抗药(非肽类AVP2受体拮抗剂),可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出。增强肾脏处理水的能力。多囊肾细胞内环磷酸腺苷（cAMP）积聚，其通过刺激囊液分泌和内衬细胞增生促进囊肿生长。托伐普坦是2型加压素受体拮抗剂，可抑制cAMP生成和聚积。在多种PKD动物模型研究中，托伐普坦显示出良好疗效。
【不良反应】口干、渴感、晕眩、恶心、低血压等。
【规格】15mg；30mg；60mg/片
【生产企业】日本大冢制药公司
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附录
1.3 药品的药理类型及作用机制：
药理类型： 托伐普坦 可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出，同时，增强肾脏处理水的能力。
作用机制： 托伐普坦为选择性加压素 V 2 受体拮抗剂，其与 V 2 受体的亲和力比本地精氨酸加压素（ AVP ）高 1.8 倍，比与 V 1a 受体的亲和力高 29 倍。
1.4 制剂的剂型、规格
为蓝色三角型片剂， 15mg 。
1.5 临床适应症及用法用量：
适应症： 主治临床上显著的高血容量和正常血容量低钠血症 [ 血清钠含量＜ 125mEq/L 或限制水摄入后不能改变低钠血症状的患者 ] ，包括心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌综合征患者。
用法用量： 服用 托伐普坦 的患者应住院接受观察。推荐初始剂量为 15mg/day 。 24 小时后，可将剂量提高至 30mg/day ，如必须，则可将剂量最高提升至 60mg/day 。患者用药期间应密切观察血清钠水平和血容量状态。
1.6 注册分类及其依据：
托伐普坦由日本大冢制药公司开发， 2009 年分别在美国和欧洲上市，商品名： SAMSCA ? ，规格： 30 mg 和 1 5mg ，剂型：片剂。该品种在我国没有行政保护，也未在国内生产销售。
根据《药品注册管理办法》的有关规定， 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的制剂， 我公司申报的托伐普坦属化学药品注册第 3.1 类。
2 立题背景
2.1 低钠血症
低钠血症定义为患者的血清钠含量低于 130mmol/L 。低钠血症一共分为四类： 1 、缺钠性低钠血症：即低渗性失水。体内的总钠量和细胞内钠减少，血清钠浓度降低； 2 、稀释性低钠血症：即水过多，血钠被稀释。总钠量可正常或增加，细胞内液和血清钠浓度降低； 3 、转移性低钠血症：少见。机体缺钠时，钠从细胞外移入细胞内。总体钠正常，细胞内液钠增多，血清钠减少； 4 、特发性低钠血症：多见于恶性肿瘤、肝硬化晚期、营养不良、年老体衰及其他慢性疾病晚期，亦称消耗性低钠血症。可能是细胞内蛋白质分解消耗，细胞内渗透压降低，水由细胞内移向细胞外所致。低钠血症的病因有：①体液丢失时，溶质丢失超过水分丢失，即低渗性脱水；②细胞外液量基本正常，但由于内分泌疾病而致电介质异常丢失。如抗利尿激素不适当分泌综合征（ SIADH ）或甲状腺、肾上腺皮质功能紊乱时；③细胞外液容量过多，如输入过多低渗液，肾功能排水障碍，表现为细胞外液钠被稀释，又称稀释性低钠血症。
低钠血症的症状随血钠下降速度而异。如细胞容量改变而致低渗性脱水，可表现严重循环衰竭，肢凉、脉细、尿少，前囟凹陷；随低钠血症发展，体液向细胞内转移，可表现为脑细胞水肿的症状，如嗜睡、萎靡、昏迷、惊厥。伴随低钠而表现为神经肌肉应激性改变，如肌张力低下，腱反射减弱，有时要与低钾血症鉴别。
低钠血症引起血液低渗状态，此种情况在临床上极为常见，特别在老年人中。因为老年人，年龄每增加 10 岁，血钠平均值比年轻人降低 1mmol/L 。因慢性病住院的患者中， 22.5 ％病人有低钠血症。
2.2 治疗现状及常用药物
低钠血症的治疗应根据病因、低钠血症的类型、低钠血症发生的急慢及伴随症而采取不同处理方法，故强调低钠血症的治疗应个别化，但总的治疗措施包括：①去除病因；②纠正低钠血症；③对症处理；④治疗合并症。
下面按急性低钠血症、慢性低钠血症、总体钠丢失过多的低钠血症和稀释性低钠血症分别叙述。
（ 1 ）急性低钠血症：是指在 48 小时内发生的低钠血症。多见于接受低张液体治疗的住院病人中，也有报道在大量清水 ( 不含溶质 ) 洗胃治疗农药中毒的病人。对这些病人应迅速治疗，否则会引发脑水肿，甚至死亡。治疗目标为每小时使血 [Na + ] 升高 2mmol/L 。可静脉滴注 3% 氯化钠溶液，滴速为 1 ～ 2ml/(kg ·小时 ) 。同时注射襻利尿药以加速游离水的排泄，使血 [Na + ] 更快得到恢复。如果出现严重的中枢神经症状（如抽搐或昏迷等），可加快滴速到 4 ～ 6ml/(kg ·小时 ) ，甚至采用 29.2% 氯化钠溶液 50mL 滴注，但应严密监测血清电解质变化。应该提及的是有人认为快速纠正低钠血症可引起脑桥髓鞘溶解，但此种情况是极少见的，但在快速纠正低钠血症过程中应该警惕。其特征为四肢痉挛性瘫痪、假性大脑半球瘫痪、吞咽功能不全和变哑。尸解时脑桥有脱髓鞘病变，其发病机制尚不明了，但与血低张性时间、低钠血症纠正速率和血浆 [Na + ] 变化有关。
（ 2 ）慢性低钠血症的治疗应根据症状的有无而采取不同方法。慢性无症状的低钠血症首先应寻找引起低钠血症病因，然后针对病因进行治疗。病因去除后有些病人低钠血症也随之解除。对病因暂时不能去除的病人，可采用限制水的摄入和抑制 ADH 释放，或增加溶质摄入或排泄。抑制 ADH 释放的药物现代临床上选用者为地美环素，首剂为 1200mg ，以后 300 ～ 900mg/ 天。此药可抑制肾小管对 ADH 反应，使自由水排出增多，故服药期间可不限水。但此药对神经和肾有毒，且可发生光敏感，小孩服用可使牙齿和骨骼异常。有肝功能受损者禁用。另一种药为 ADHV 2 受体拮抗药。此药正在试用中。增加溶质摄入可用口服尿素，服 30 ～ 60g/ 天。尿素可引起渗透性利尿，增加自由水排泄。副作用为口感不好难吃。慢性有症状的低钠血症的治疗措施为补充钠和襻利尿药增加自由水的排泄。应当注意的是：血 [Na + ] 纠正速率不要超过 1mmol/(L ·小时 ) ；肾水丢失速率为 250ml/ 小时。
（ 3 ）失钠性低钠血症的治疗常见于胃肠道和肾脏丢失钠。此种情况同时有水丢失，但钠丢失多于水丢失，故引起失钠性低渗状态而导致血容量不足和末梢循环衰竭。这种情况因水和钠都丢失，因此，不会导致脑细胞内外渗透压不平衡，故无神经受损和颅高压症状。治疗主要是补钠。轻度者只口服盐水或氯化钠片即可，同时饮水，使血容量得到恢复。严重者则静脉补充生理盐水或高浓度盐水。身体缺钠量 ( 或应补钠量 ) 可按下列公式计算：缺钠量 (mmol)=( 正常血钠－病人所测血钠 ) × 0.6 ×病人体重。 1g 氯化钠 =17mmolNa + ，据此可以算出应补充生理盐水或高浓度盐水的毫升数。男性总体水按体重的 60% ；女性按体重的 50% 计算。应当注意的是此类病人不可输给葡萄糖水，否则会加重低钠血症。在补钠补水的同时，下面几点应予注意：
①病因治疗：去除病因可使缺钠、缺水得到更快的纠正；
②上述公式所计算出的缺钠只是粗略估算。在第 1 个 24 小时内，先补给计算出来缺钠量的 1/3 ～ 1/2 较为安全，然后根据治疗效果，并监测血压、皮肤弹性、神志、血尿渗透压和血钠浓度作出判断，将剩余的缺钠量补给；
③上述公式中不包括可能存在的等渗液丢失。例如，腹泻患者可以丢失 5L 等渗液，后因饮水及生理上保留 3L 水而引发低钠血症。用公式估算的 Na + 量只有 3L 游离水，则仍缺 2L 等渗的 Na + 和水；
④血浆钠浓度不能反映总体钠的丢失；
⑤如同时有缺钾，须同时补给。 K + 进入细胞内，使细胞内钠流向细胞外液，有利于细胞外 Na + 的升高和血浆渗透压提高；
⑥为避免过多 Cl - 输入，可在部分等渗液中加入 16M 乳酸钠或碳酸氢钠（重碳酸钠）溶液，有利于同时存在的代谢性酸中毒的纠正；如果患者已发生循环衰竭，提示缺钠严重。此时除补给盐水外，应及时补给胶体溶液以扩容，如输给血浆等。切记不可单独用升压药或血管扩张剂，对改善末梢循环有害而无效。只有在补钠和输血浆扩容，血压仍不上升时方可采用。
（ 4 ）稀释性低钠血症的治疗：本症主要原因是肾脏排泄功能障碍和心、肝、肾功能受损而导致水钠在体内潴留，故治疗措施主要是限制水的摄入和利尿以排除自由水。症状轻者只要适当限制水摄入量。心、肝、肾病人稀释性低钠血症的发病机制是多因素的，患者总体钠不减少，往往是过多，其总体水也过多，常有水肿、胸腔积液或腹水，但总体水大于总体钠。这类病人治疗比较困难。纠正低钠血症给予钠盐可加重水肿；纠正总体水过多用利尿药则可加重低钠血症，而过分限水病人不易接受。原则上每天摄入水量应少于每天尿量和不显性失水量之和。可适当使用襻利尿药以增加水的排泄，因为襻利尿药可抑制 ADH 对集合管的作用，使水重吸收减少；但用过多襻利尿药可加重钠的丢失。这类病人除了限水外，同时也要限钠，一般每天氯化钠摄入量不超过 3g 。由精神性多饮和 SIADH 综合征的治疗主要是严格限制水的摄入和使用襻利尿药，在治疗急性低钠血症的治疗措施可以选用。
2.3 科学依据、临床意义和定位
精氨酸加压素（ AVP ）是一种神经肽激素，由下丘脑的视丘核生成，并由垂体后叶分泌至血液内。 AVP 有两种类型的受体， V 1 受体和 V 2 受体，其可引起包括血管收缩、血小板聚集、肝脏糖原分解和促肾上腺皮质激素释放在内的一系列生理功能变化，并能调节人类记忆、学习和各种其他行为。此外， AVP 在体液调节中起到至关重要的作用（通过 V2 受体对肾集合管的影响）。在肾脏中，当 AVP 与 V 2 受体相结合后，可加强肾脏对游离水的重吸收作用。细胞环腺苷酸浓度的增加和水通道蛋白 -2 经主动运输从细胞内囊泡转运至顶端质膜中两种作用可增强此作用。
心力衰竭（ HF ）、肝硬化、肾功能损伤或抗利尿激素异常分泌综合症（ SIADH ）的患者，由于其体内 AVP 分泌不足，可能会导致其体内储水过剩或排水不足。进而这些患者可能会发展为不明原因的电解质失衡，尤其是低钠血症。常规利尿剂可能会加剧此类患者体内电解质的流失，进而加重患者的低钠血症或造成其他电解质失衡疾病，并最终导致神经和心脏方面并发症的出现。由于 AVP V 2 受体拮抗剂在不影响患者体内电解质平衡的前提下，可促进患者体内游离水的排泄，所以临床上使用其治疗低钠血症或液体潴留。
除以上提到的体液潴留障碍外， AVP V 2 受体拮抗剂对多囊性肾病（ PKD ）有一定的治疗效果。 PKD 是一种常见的慢性肾脏疾病，有证据明确指出， cAMP 在囊肿的生成中起到重要作用。由于 AVP V 2 受体途径是 cAMP 在肾集合管中积累的重要途径，因此， V 2 受体拮抗剂可能为有效治疗 PKD 的药物。
20 世纪 70 年代，第一个肽类 V 2 受体拮抗剂在动物实验中被证实能有效保纳排水，而在人体却产生弱的 V 2 受体激动作用，且口服生物利用度差，限制了其应用。 1993 年， Ohnishi 等人首先报道了口服非肽类选择性 V 2 受体拮抗剂，并在健康人体内产生了水排泄作用。
目前的研究集中于 4 种非肽类药物，它们均是 benzazepine 或 2- 羟基吲哚（ oxindole ）的衍生物，其中考尼伐坦（ conivaptan ）是联合的 V 1a /V 2 受体拮抗剂，利希普坦（ lixivaptan ）、托伐普坦（ tolvaptan ）及 SR-121463 是选择性 V 2 受体拮抗剂。这些药物均是细胞色素 P450 3A4 （ CYP3A4 ）系统抑制剂，其中考尼伐坦作用最强。 2005 年 12 月，考尼伐坦被 FDA 批准用于治疗等容性低钠血症，虽然它口服有效，但为了避免产生严重的药物相互作用， FDA 规定将其制成注射剂型，并仅限于院内短期使用。而托伐普坦作为一种强效、高选择性、口服起效的非肽 AVP V 2 受体拮抗剂，临床试验证明了其长期用药的安全性，虽然其药效不如考尼伐坦，但其安全性更胜一筹，且适合口服用药，这就大大方便了患者的使用，尤其适合门诊患者使用，因此，可以预见，在不久的将来，托伐普坦会替****尼伐坦成为新的治疗低钠血症的一线用药。
2.4 临床安全性评价
临床研究的结果显示托伐普坦有对人类有很好的安全性和耐受性。副作用多见于口渴和口干。患有心力衰竭的患者，单独口服 30mg 托伐普坦后，其肾血流动力学、尿钠或钾排泄、血浆电解质或神经元介质系统没有变化。在 ACTIV in CHF 试验中，有 85% 的患者出现不良反应，服用托伐普坦（ 30 、 60 或 90mg ）得患者出现口渴的情况最多。托伐普坦不造成患者出现低血压、心动过速、肾功能恶化或出现血清钠水平的异常情况。在低钠血患者的剂量调整临床试验中，服用托伐普坦和安慰剂的患者在发生副作用方面无区别。
3 品种特点
3.1 药代动力学
托伐普坦的临床药代动力学试验以健康人群为受试群体。试验中，受试者一次性口服 480mg 托伐普坦或一天之内多次用药总剂量达 300mg 。试验发现，随着剂量的升高，药物的药 - 时曲线下面积（ AUC ）明显升高。然而，当口服剂量≥ 60mg 时，药物的 Cmax 并随着剂量的上升而缓慢上升。托伐普坦的药代动力学具有定向性特点，其 S-(-) 和 R-(+) 对映体的稳定比率为 3 。尚不清楚托伐普坦的绝对生物利用度。至少有 40% 的药物以原药或代谢物形式被人体吸收。用药后 2-4 小时出现药物血浆浓度峰值。食物不会影响托伐普坦的生物利用度。体外试验数据显示，托伐普坦为 P-gp 酶的底物和抑制剂。托伐普坦与血浆蛋白能高度结合（ 99% ），表观分布容积为 3L/kg 。托伐普坦主要通过非肾途径，经 CYP3A 酶代谢后，进行清除。口服用药后，药物的清除率约为 4mL/min/kg ，终末半衰期约为 12 小时。每天服用托伐普坦一次后，其药物的积累因子为 1.3 ，同时，药物的谷浓度仅为峰浓度的 16% 以下，这表明，药物的主导半衰期可能会短于 12 小时。因此，托伐普坦的峰暴露量和平均暴露量具有明显的交叉多样性，其多样性系数为 30 至 60% 。
无论患者因何疾病导致低钠血症，托伐普坦的清除率会降至 2mL/min/kg 。中至重度肝功能不全或充血性心力衰竭会使托伐普坦的清除率降低，同时增大药物的分布容积，但以上变化并不具有临床相关性。肌酐清除率为 79 至 10mL/min 的患者与肾功能正常患者的药物暴露量和用药响应没有区别。
3.2 药理学
健康受试者一次性口服 60mg 托伐普坦后，用药 2-4 小时后出现排水和钠浓度增加现象。用药后 4-8 小时内药物的药效达到峰值，血清钠含量上升 6mEq ，同时尿排泄量提高 9mL/min ；因此，托伐普坦的药理活性落后于药物血浆浓度。用药 24 小时后，药物的药效为峰值时的 60% ，但是尿排泄率不在升高。同时，大量用药（超过 60mg ）也不会增加托伐普坦的利水作用或血清钠浓度。临床推荐的 15 至 60mg/day 剂量范围可以在限制利水作用的同时达到增加体内钠浓度的作用。
3.3 毒理学
3.3.1 急性毒性：
|
动物 |
性别 |
经口 mg/kg |
|
大鼠（ SD ） |
雄 |
>2000 |
|
雌 |
>2000 | |
|
狗（ Beagle ） |
雄 |
>2000 |
|
雌 |
>2000 |
3.3.2 长期毒性：
3.3.2 .1 大鼠
研究人员以大鼠为受试动物的为期 26 周的毒性试验显示， 10 00mg/kg/day 托伐普坦对受试动物不具有能引起发病的特定靶器官毒性。
3.3.2 .1 比格狗
研究人员以比格犬为受试动物的长达 52 周的毒性试验显示， 10 00mg/kg/day 托伐普坦对受试动物不具有能引起发病的特定靶器官毒性。
3.3.3 致突变毒性
体外（细菌回复突变试验和中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验）和体内（大鼠微核试验）试验表明，托伐普坦不具有致突变毒性。
3.3.4 生殖毒性
受孕大鼠在妊娠期间经口途径分别服用 10 、 100 和 1000mg/kg/day 的托伐普坦。试验中，中剂量和高剂量组受试动物出现母体体重增加降低和摄食量降低现象，高剂量组中出现胎儿体重降低和胎儿骨化延迟现象（基于体表面积， 1000mg/kg/day 剂量为 MRHD 的 162 倍）。受孕家兔妊娠期间经口途径分别服用 100 、 300 和 1000mg/kg/day 托伐普坦后，所有剂量组受试动物均出现母体体重增重降低和摄食量减少现象，中至高剂量组受试动物出现流产现象。 1000mg/kg/day 剂量组中，胚胎 - 胎儿死亡、胎儿小眼球、眼皮开裂、腭裂、骨骼畸形和四肢短小等症状的发病率明显升高。
3.3.5 致癌毒性
雄性和雌性大鼠连续两年经口途径每天服用托伐普坦 1000mg/kg/day （为人推荐最大剂量 [MRHD] 的 162 倍，基于体表面积）、雄性小鼠连续两年经口途径每天服用托伐普坦 60mg/kg/day （为 MRHD 的 5 倍）和雌性小鼠连续两年经口途径每天服用托伐普坦 100mg/kg/day （为 MRHD 的 8 倍）后，肿瘤发病率没有升高。
4 国内外有关该品种的知识产权等情况
日本大冢公司已在中国申请了托伐普坦的化合物专利，专利号为 ZL 90108449.2 ，该专利 2010 年即将过期。因此，本公司开发的托伐普坦项目不涉及侵权问题。
5 综合分析
传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等，但均有明显的副作用，导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂（ VRAs ）主要通过阻断过度产生的（精氨酸加压素） AVP ，使净水（非溶质水）排出增加，达到升高血浆渗透压的作用已被美国食品药品管理局（ FDA ）批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现 VRAs 还可用于治疗由于 AVP 受体变异导致的肾源性糖尿病（ NDI ），甚至可能延缓多囊肾的进展。
在 FDA 批准托伐普坦上市之前，唯一批准在美国销售的 vaptan 类 AVP 受体抑制剂是 2005 年上市的考尼伐坦，可见 FDA 对此类药物的审查相当严格，而且由于考尼伐坦严重的药物相互作用，仅有注射剂供患者使用，而且用药时间不能超过 4 天，这就大大限制了其临床应用，而就在这种情况下，其 2007 年和 2008 年其在美国境内的销售额还保持在 700 万美元以上，而且根据阿斯特拉公司 2010 年 3 月的统计，考尼伐坦的销售额已经突破 1000 万美元，说明此类药物正在逐渐被市场所接受。尽管托伐普坦在药效上不如考尼伐坦，但其安全性却更胜一筹，而且片剂更方便患者使用。在临床试验中，患者用药十天之内需在医院接受观察，而十天之后便可回家自行服药，定期回医院接受观察即可，而且，大部分患者在临床试验中用药超过 60 天。结合临床试验数据，我们可以看出，患者长期使用托伐普坦具有良好的安全性和耐受性。因此，可以肯定，托伐普坦的上市，将会迅速被患者所接受，而且替****尼伐坦成为治疗低钠血症的一线药物。
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