NEJM：NSCLC患者术前两次PD-1成功减少术后复发
2018-04-17 癌度 癌度
如果被诊断为肺癌，但是可以通过手术治疗，这无疑是一件很幸运的事情。临床上以5年未复发作为临床治愈，IA期非小细胞肺癌的5年生存率80%以上，如果是IIIA期患者的5年生存率就下降至20%左右。 多数患者手术之后会经历复发的风险，在手术期间进行以铂类药物为基础的化疗，相比单独手术，生存率仅仅提高了5.4个百分点，但是3级以上的毒副作用超过了60%。 如果在早期肺癌患者中使用PD-1药物，可以增强
如果被诊断为肺癌，但是可以通过手术治疗，这无疑是一件很幸运的事情。临床上以5年未复发作为临床治愈，IA期非小细胞肺癌的5年生存率80%以上，如果是IIIA期患者的5年生存率就下降至20%左右。
多数患者手术之后会经历复发的风险，在手术期间进行以铂类药物为基础的化疗，相比单独手术，生存率仅仅提高了5.4个百分点，但是3级以上的毒副作用超过了60%。
如果在早期肺癌患者中使用PD-1药物，可以增强宿主免疫的抗肿瘤效果，降低肿瘤细胞的异质性。尤其是在患者手术前的新辅助治疗时期使用PD-1，还没有切除的肿瘤病灶可以释放很多抗原，这将激发人体的免疫细胞扩增，这些扩增的免疫细胞将会对微小的转移灶进行压制。
理论上是这样，但事实如何呢？
PD-1抑制剂纳武单抗(nivolumab)用于早期肺癌的术前，可以激发45%的患者免疫系统。研究刚刚发表在新英格兰杂志上。
本次临床试验入组了22名早期非小细胞肺癌，有I期、II期或IIIA期，且可以认为是能够进行手术治疗的病人。使用的剂量为每公斤体重3毫克，每两周一个疗程。在第一次使用药物之后的4周进行手术治疗。所有患者至少接受了一个剂量的PD-1治疗，一名患者发现有小细胞肺癌成分而终止了治疗。
结果发现：纳武单抗在术前使用具有可接受的副作用，并且不会延迟手术时间。
21例入组的患者中，有20例患者的肿瘤完全切除，一名IIIA患者因为气管侵犯而未能手术治疗。第二次PD-1治疗与手术治疗的间隔时间平均是18天。使用PD-1治疗之后进行的影像学检查发现（还没有进行手术切除前），2名患者对PD-1治疗产生了部分应答。18名患者病情稳定，仅仅一名患者病情进展，即疾病控制率为96%。
20名可以评估的患者中有8名患者发生了临床前病理性降期（占比40%）。术后随访的一年中，20名患者中的16名患者没有复发，占比80%。18个月的无复发生存率为73%。
9名患者的切除病灶出现了对PD-1的病理学应答，占比为45%。有3名患者在原发肿瘤中有完全的病理性应答，也就是没有活性的癌细胞了
原发肿瘤病灶的病理性消退的比例是65%，尽管有的患者在CT上观察病灶变大了，可能是因为免疫细胞浸润，这就是所谓的假性进展，如上图的78岁的女性患者，虽然CT显示病灶变大了，但那是因为免疫细胞进入病灶，其实病理检查发现癌细胞都死亡了。
在产生病理性反应的原发性病灶中，我们可以看到大量的浸润淋巴细胞和巨噬细胞，这与免疫反应的机制是相符的。
如上图所示，在治疗前有15个患者进行了病灶穿刺评估PD-L1表达情况，不管PD-L1表达阳性还是阴性，其实都可能会对PD-1产生病理性应答。
如上图所示，有12名患者的手术组织病灶进行全外显子组测序，分析肿瘤突变负荷（TMB）的状态。平均每个肿瘤鉴定出了92个基因突变，包含TP53、KRAS、CDKN2A和NOTCH1和RB1。
通过这些患者的测序结果可知，肿瘤病灶的病理反应与治疗前的肿瘤突变负荷（TMB）存在显著的相关性。如果肿瘤突变负荷高，则患者经过PD-1治疗后的病灶残余就小。
如上图所示，PD-1治疗后，可以看到相关T细胞数量增加。本次试验9名可以评估的患者中，8名患者在使用PD-1之后，可在外周血和肿瘤病灶发现免疫T细胞数量增加。
有一例病理上对治疗完全缓解的病人，在使用纳武单抗之后2-4周出现大量可识别原发肿瘤病灶特异性突变的免疫T细胞，而在使用纳武单抗之前从未检测到这些免疫T细胞。
结语
这是一项非常有意义的研究，对于诊断为早期的非小细胞肺癌患者，在手术治疗前打两个疗程的PD-1，这个经济花费也并不是太高，但是可以预见对于术后的复发风险将会有很大的益处。
原始出处：
Patrick M. Forde, M.B., B.Ch., Jamie E. Chaft, M.D, et al.Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer.DOI: 10.1056/NEJMoa1716078
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