Circulation：EPHB4家族系功能性突变下调RAS-MAPK信号导致毛细血管畸形-动静脉畸形（CM-AVM2）
2017-07-09 xiangting MedSci原创
这项研究发现多灶性CMs患者EPHB4突变与AVMs相关。
大部分的AVMs是局部性散发的；然而在一些常染色体显性疾病中也可能是多灶性的，如遗传性出血性血管扩张症（HHT）和毛细血管畸形-动静脉畸形（CM-AVM）。此前研究人员在50％的CM-AVM患者中发现 RASA1突变。这项研究检测了非RASA1患者，以进一步阐明CMs和AVMs的致病性。
对CM-AVM家族进行了全基因组连锁研究。对9个无关的CM-AVM家族进行了全部外显子测序。我们确定了一个候选基因，并在一大批患者中进行了筛选。在体外研究了几种错义变体对蛋白质功能的影响。
发现了两个位点连锁的证据。全血清测序数据揭示了五个家族中与CM-AVM共分离的 EPHB4四种不同的破坏性变体。总体而言，筛选 EPHB4在54个患者中检测到47个不同的突变：27个导致密码子提前终止或剪接位点改变，表明功能丧失。另外20个是导致氨基酸替代的非同义变体。几个突变的体外表达证实EPHB4的功能丧失。临床特征包括多灶性CMs，毛细血管扩张和AVMs。
这项研究发现多灶性CMs患者EPHB4突变与AVMs相关。表型CM-AVM2模拟 RASA1相关的CM-AVM1和HHT。RASA1编码的p120RASGAP是EPHB4的直接效应子。研究数据突出了这种相互作用的致病重要性，并指出EPHB4-RAS-ERK信号通路是动静脉畸形的主要原因。
原始出处：
Mustapha Amyere，et al. Germline Loss-of-Function Mutations in EPHB4 Cause a Second Form of Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation (CM-AVM2) Deregulating RAS-MAPK Signaling. Circulation. 7 July 2017.
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