期中分析——这条路不是“说走就能走”
2018-10-09 李楠 赵一鸣 临床流行病学和循证医学
一、从既熟悉又陌生的“前瞻性研究”说起对于绝大多数临床研究者来说，能够自己牵头做一个前瞻性的研究，并不是一个特别容易获得的机会。无论是RCT还是队列研究，只要是前瞻性开展的，都需要技术、人力和财力等多方面的支持才能完成。因此对于前瞻性研究，大家的经验更多也许停留在“参与研究”、“大会报告”、“文献学习”这样的阶段。因此，当自己进行前瞻性研究的时候，难免会有掉到坑里的时候。而研究牵头人对于一个前瞻性
一、从既熟悉又陌生的“前瞻性研究”说起
对于绝大多数临床研究者来说，能够自己牵头做一个前瞻性的研究，并不是一个特别容易获得的机会。无论是RCT还是队列研究，只要是前瞻性开展的，都需要技术、人力和财力等多方面的支持才能完成。因此对于前瞻性研究，大家的经验更多也许停留在“参与研究”、“大会报告”、“文献学习”这样的阶段。因此，当自己进行前瞻性研究的时候，难免会有掉到坑里的时候。而研究牵头人对于一个前瞻性研究来说，地位几乎等同于“上帝”，你让它往东它就不会往西，因此在前瞻性研究中万一出现了系统性的错误，也很少有机会能够补救。
二、常常埋伏在前瞻性研究中的诱惑
前瞻性研究最让人难以忍受的point之一就是——面对不确定结果的漫长等待。你说吧，要是有现成数据，分析一下瞬间就能知道结果了，就算手慢，整理个3-5天、半个月，大致结果也都知道个一二了。但是前瞻性研究则不同，断的可能几个月才能看到结果，长的就没谱了，做上5年、10年也是有可能的。因此，不少研究者往往按奈不住内心的冲动，收上一些数据就拿来分析一下看看。这种偷看的行为分两种，一种是合理的，名字叫“期中分析”，往往是事先计划好的，或是研究期间重新调整研究计划而进行的；另一种看起来和前面一模一样，但是研究者的想法和做法则完全不同：“做出阳性结果就终止研究，做不出阳性结果就当这次‘偷看’没发生”，这就变成完全不可接受的作弊行为了。
三、偷看的代价
您也许会奇怪，为什么我偷看就不行了？数据还是那些数据，我无论偷看多少次都不会改变数据本身啊？您的想法其实没错，您的确没有改变数据本身，可是您有没有想过，相同的数据真的有可能得出不同的结论呢！
这种诡异的现象就要从统计推论本身说起了。在统计推论过程中，虽然最后看的是p值，但是实际过程是通过p值大小决定是否能拒绝原假设的过程。通俗一点说，就是证明“分布与给定分布不同”、“样本来自不同群体”、“组间有差异”、“区间不包含0/1”……往往很难，因此我们先给出与我们想做出的结论相反的假定（H0），从而建立起一个等式，在计算这一等式成立的概率p。如果p太小（小于α，通常双侧时定为0.05），则认为上述假定（H0）实际上成立的概率太低，所以拒绝原假设，进而得出我们想要的结论。
这么看问题就清晰了，当我们等到研究结束的时候进行一次检验，发现p＞0.05，那一定意味着不能做出拒绝原假设的结论，也就是所谓的“没有发现统计学差异/意义”。
但是当我们在研究中间“多试几次”的时候，情况就发生变化了，由于每次检验所纳入的实际样本不同（研究做了一半的时候，只有前50%的样本纳入，结束时才纳入所有样本），因此每次检验的p值也会有些差异。因此，当我们最终检验的p值接近0.05的时候，很有可能在中间“多试几次”的过程中，又那么一两次的p值就“滑落”到0.05以下去了。
而当我们反复“偷看”时，一旦试到了想要的结论，可能马上就终止研究写文章去了，而忽视了对真正结论的继续探索。因此，偷看可能带来两个结果：
1、对于一组按顺序收集的数据，中间试的次数越多，越容易得到自己想要的结果；
2、如果再试出阳性结果处终止研究，那么无论怎么验证，似乎结论都是“成立”的。
这样的结果当然是不可取的，因为理论上，当全部样本的真实p值接近0.05时（组间差异、效应量不够巨大），那么我们经过无限次尝试，得到p<0.05几乎是一定的。因此，无计划的期中分析（偷看）显然增加了假阳性（Ⅰ类错误）的风险。当我们取α=0.05时，偷看次数和实际统计学结论的假阳性风险是这样的关系：
看吧，当我们随意开展期中分析时，Ⅰ类错误并没有被给定的α控制住。因此，虽然数据就在那里，看就看了，但是我们还是要顶住诱惑，避免“见色起意”的偷看数据。但是数据也不是完全不能提前分析的，这就涉及了题目中说的“期中分析”。合理的期中分析，需要在设计阶段就考虑进来。
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了解一下，谢谢分享！
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