伊立替康与UGT1A1，不得不说的故事
2017-11-09 捷泰 癌度
伊立替康（CPT-11），商品名为开普拓（进口）亿迈林、艾力（国产），在大多数肿瘤中均具有一定的抗癌活性，特别是转移性结直肠癌，它是目前应用比较普遍的细胞毒药物之一。
伊立替康（CPT-11），商品名为开普拓（进口）亿迈林、艾力（国产），在大多数肿瘤中均具有一定的抗癌活性，特别是转移性结直肠癌，它是目前应用比较普遍的细胞毒药物之一。
药理作用
伊立替康是喜树碱的半合成衍生物，它是一种无活性的前体药物，主要代谢部位为肝脏。
伊立替康经血液进入人体后，大部分经羧酸酯酶（CES）转化成为抗肿瘤能力是其100倍的活性代谢产物SN-38（7-乙基-10-羟基喜树碱），特异性结合拓扑异构酶I（TOP-1），从而达到抗肿瘤的效果；另一部分在肝细胞内经CYP3A酶转化为APC和NPC，再经CES转化为SN-38达到抗肿瘤作用。
拓扑异构酶I诱导可逆性DNA单链断裂，从而使DNA双链结构解螺旋；而伊立替康及其活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。
在DNA合成过程中，复制酶与拓扑异构酶I-DNA-CPT-11三联复合物相互作用，通过引起DNA双链断裂而发挥细胞毒作用。正常情况下，哺乳动物细胞并不能有效地修复这种DNA双链断裂。
药代动力学
人体静脉注射后，伊立替康的血浆浓度呈常指数消除。平均消除半衰期为6～12小时，活性代谢产物SN-38的消除半衰期为10～20小时。
不良反应
伊立替康的常见副作用包括：迟发性腹泻（用药24小时后发生），中性粒细胞减少，恶心与呕吐，急性胆碱能综合征（包括早发性腹泻，用药24小时内发生）；
少数轻微反应有：厌食、腹痛、黏膜炎、乏力、血小板减少症。其中约有20%以上的患者在接受以伊立替康为基础的联合化疗方案时出现严重的中性粒细胞减少和/或腹泻。
研究结果提示，伊立替康的毒性主要是由其活性代谢产物SN-38引起的。SN-38主要与血浆蛋白结合（结合率95%），在发挥完抗肿瘤作用后，活性SN-38主要是通过位于肝脏的UGT1A1（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1）的催化作用而转变为无活性的SN-38G（活性约为SN-38的1/50~1/100），后者再通过尿液、胆汁排出；同时UGT1A1亦可参与胆红素的糖基化转换，进而产生溶解性更高的结合胆红素。
迟发性腹泻的处理
迟发性腹泻是应用伊立替康24小时之后出现的化疗相关性腹泻（CID），发生率可达90%，3～4级占39%，中位发生时间未用药后第5天，平均持续4天，为剂量限制性毒性，无蓄积性。
国际抗癌协会CID分级
0级：无
1级：与治疗前相比，排便次数增加＜4次/天
2级：与治疗前相比，排便次数增加4～6次/白天或夜间
3级：与治疗前相比，大便次数增加≥7次/天，大便失禁，腹部重度疼痛或大便失禁，影响日常活动，需住院
4级：危及生命
5级：死亡
常用药：
洛哌丁胺（易蒙停）、苯乙哌啶：抑制肠蠕动，增加水、电解质吸收。
奥曲肽：COX2抑制剂，使血栓烷 A2刺激肠上皮细胞分泌氯原子及水分的作用下降。
蒙脱石散（思密达）、硫糖铝：保护黏膜。
1、化疗前停用所有缓泻剂、避免摄入加速肠蠕动的食物或饮料包括但不限于乳糖、乙醇类等，不预防性使用易蒙停，不腹泻不用药；
2、二级以下腹泻，以调节饮食和观察为主，日饮8～10杯水，少食多餐易消化食物；
3、二级以上腹泻应停止抗肿瘤治疗直至症状消失、下一周期治疗酌情降低剂量；
4、当出现不成形大便时给与口服易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12小时停药；中途不得更改剂量、连续服用易蒙停不超过48小时；若24小时后腹泻未止，易蒙停增量至 2mg/2h，酌情抗感染（氟喹诺酮）；若48小时后腹泻仍未止，给予皮下注射奥曲肽100～150μg/q8h随后剂量酌情递增或25～50μg/h持续静脉给药到腹泻控制后24小时。勤观察。
5、复杂的腹泻病例（腹泻伴发热呕吐、肠绞痛，血便、一天腹泻 10 次以上等）应给予静脉补液、皮下注射奥曲肽100～200μg/q8h；剧烈的延迟性腹泻，奥曲肽剂量可提高到500μg，同时可选择辅助蒙脱石散、山莨菪碱。
UGT1A1基因多态性与伊立替康不良反应的关系
UGT1A1基因是UGTs基因家族中的一员，位于染色体2q37上，包括5个外显子。UGT1A1主要存在于肝脏。UGT1A1基因以插入、缺失和单核苷酸多态性等形式造成序列间很大的个体差异。目前，已发现该基因的113个不同突变体。这些突变体可造成UGT1A1蛋白酶活提高或降低，甚至无活性或无正常的酶表型。
目前UGT1A1基因与结直肠癌、吉尔伯特综合征的发病及治疗之间的关系一直是人们研究的热点。今天我们主要谈一谈UGT1A1*28多态性预测伊立替康引起的毒副反应。
所有伊立替康的代谢产物经ATP结合盒子（ABC）转运体排入胆汁，经胆汁肝、肠循环进入小肠，在小肠内经6-β羟化酶转化为SN-38，再由肠道内UGT1A1转化为SN-38G代谢至体外。
在伊立替康的代谢过程中，血液和肠道中的SN-38水平过高可导致人体出现粒细胞减少和迟发性腹泻，即为伊立替康引发的两种最突出的剂量限制毒性。UGT1A1是伊立替康代谢过程的关键酶，因而UGT1A1基因的表达及其酶活性与伊立替康的不良反应密切相关。
现有很多临床研究支持UGT1A1* 28多态性可以预测伊立替康引起的毒副反应，且NCCN临床指南也推荐接受伊立替康治疗的患者治疗前应完善UTG1A1基因检测以预测患者是否会发生严重的粒细胞缺乏或迟发性腹泻。
若为UGT1A1*28纯合突变患者，建议伊立替康用药减量30%以避免引发严重不良反应。美国FDA在伊立替康使用说明书里增加了UGT1A1*28对伊立替康代谢和药物不良反应的内容。
有研究表明UGT1A1*6对伊立替康的毒副反应预测具有同样重要意义，由于UGT1A1*6的多态性目前仅在亚洲人群中发现，因此在日本和中国通常UGT1A1*28和UGT1A1*6二者同时检测。
大样本的Meta分析结果表明：即使接受低剂量伊立替康治疗，UGT1A1*28和UGT1A1*6纯和突变者仍为发生迟发型腹泻和粒细胞减少的高危因素。患者可选择伊立替康的替代物。
因此，对于准备接受伊立替康单药或联合治疗方案的患者，如条件允许，临床医生需尽可能获取患者UGT1A1基因型检测结果，并根据相应结果慎重考虑伊立替康给药剂量，从而在最大程度减轻毒性的同时，使患者获得最佳疗效。
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