Hepatology:上海药物所发现肝癌核心激酶群及相应干预策略

2018-05-04 佚名 上海药物所

近年来,基于“癌基因依赖”理念对病人进行激酶抑制剂个体化靶向治疗已在以非小细胞肺癌为代表的多种肿瘤中取得巨大成功。然而,这一靶向单一驱动性激酶的治疗模式在肝癌的临床实践中却遭遇了极大的挑战,其根源在于肝癌所特有的高度异质性及复杂的信号通路代偿机制。目前,尽管已有Sorafenib和Regorafenib两个激酶抑制剂用于治疗晚期肝癌患者,但临床疗效均欠佳(无明显敏感人群,仅延长2-3个月生存期)。

近年来,基于“癌基因依赖”理念对病人进行激酶抑制剂个体化靶向治疗已在以非小细胞肺癌为代表的多种肿瘤中取得巨大成功。然而,这一靶向单一驱动性激酶的治疗模式在肝癌的临床实践中却遭遇了极大的挑战,其根源在于肝癌所特有的高度异质性及复杂的信号通路代偿机制。目前,尽管已有Sorafenib和Regorafenib两个激酶抑制剂用于治疗晚期肝癌患者,但临床疗效均欠佳(无明显敏感人群,仅延长2-3个月生存期)。近期陆续开展的众多靶向与肝癌密切相关激酶的临床试验(单一抑制或随机联合抑制)也均未能取得理想结果。

为解决肝癌的合理靶向治疗这一难题,中国科学院上海药物研究所研究人员尝试从异质中发现共性,致力于寻找协同控制肝癌细胞存活的“核心激酶群”。通过激酶谱芯片结合化合物筛选以及一系列的功能验证,研究人员发现ALK/FGFR2/EphA5三个激酶的同步激活对于肝癌细胞的生长至关重要,同时阻断三个激酶的活性(Ceritinib、AZD4547和Dasatinib联合用药)可以有效地抑制肝癌细胞的增殖及体内移植瘤的生长。同时,对来自三个不同群体的肝癌临床组织样本分析发现三个激酶在肝癌病人中均不同程度活化,而仅三者同时活化的亚组患者预后显着更差,提示p-ALK/p-FGFR2/p-EphA5的同步激活具有重要临床意义。在此基础上,研究人员进一步发现三个激酶是Hsp90在肝癌细胞中的重要客户蛋白,单独抑制Hsp90活性(Ganetespib)即可在体内外水平有效阻断三者的共同激活。最后,研究人员采用更贴近临床的PDX模型对以上结论进行了进一步的验证。以上研究从一个崭新的角度针对肝癌治疗提出了靶向“核心激酶群”而非单一激酶的新思路,同时由于所涉及药物均在进行肝癌的I-III期临床试验,使得该研究具有很强的临床转化意义。


肝癌核心激酶群及相应干预策略

该研究工作由上海药物所耿美玉课题组和丁健课题组联合完成,研究成果发表于Hepatology,研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部及中科院战略性先导科技专项等有关项目的资助。

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