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Lancet Oncol:研究5年随访结果显示:帕博利珠单抗为晚期黑色素瘤患者带来长期生存获益

2019-8-7 作者:Lisa   来源:肿瘤资讯 我要评论1

尽管免疫治疗为晚期黑色素瘤患者带来了长期生存率,但这些治疗终止后患者的生存结局尚未明确。近日KEYNOTE-006研究5年随访结果正式在《柳叶刀·肿瘤》(Lancet Oncology)发表显示帕博利珠单抗可以为晚期黑色素瘤患者带来长期生存获益。整理相关内容,以飨读者。

背景

以CTLA-4单抗和PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂的问世,显着改善了晚期黑色素瘤患者的预后。Ipilimumab治疗的最初研究结果显示,137例患者,15例(11%)取得客观缓解,OS为10.1个月。研究显示,一线纳武利尤单抗治疗晚期黑色素瘤的ORR为43%~45%,中位OS位36.9或37.5个月,3年和4年OS率分别为51%和46%。晚期黑色素瘤二线接受纳武利尤单抗治疗的中位OS为15.7个月。在IB期KEYNOTE-001研究中,帕博利珠单抗用于总体人群和初治患者的ORR分别为33%和45%,中位OS分别为23个月和31个月,总体人群的5年OS率为34%。尽管免疫治疗为患者带来了长期生存率,但这些治疗终止后患者的生存结局尚未明确。KEYNOTE-006研究中,在中位随访22.9个月后,结果显示ipilimumab治疗的中位OS为22.9个月,帕博利珠单抗10mg/kg,q2w和q3w治疗的中位OS尚未达到。相比于ipilimumab,帕博利珠单抗显示出更长的PFS,且安全性更优。基于这一研究结果,帕博利珠单抗成为晚期黑色素瘤的标准治疗。本研究报道KEYNOTE-006长期随访结果,随访时间接近5年。

方法

KEYNOTE-006研究是一项开放、多中心、随机对照的Ⅲ期研究,入组了既往未接受过ipilimumab治疗的、组织学确诊的不可切除的Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤患者,对比了帕博利珠单抗和ipilimumab的疗效和安全性。入组标准为年龄18岁或以上、ECOG PS 0~1分,既往至多接受过一线系统性治疗,BRAF突变状态已知。患者随机1:1分配接受帕博利珠单抗(10mg/kg,q2w或q3w)或ipilimumab(3mg/kg,q3w)治疗,治疗24个月或直至疾病进展、不可耐受的毒性或患者或研究者要求停药。主要研究终点为PFS和OS;次要研究终点包括免疫相关疗效评估标准评估的ORR和安全性。

结果

2013年9月18日至2014年3月3日,共834例患者入组,并参与随机分配,帕博利单抗组和ipilimumab组分别为556例和278例。其中两组分别有388例(66%)和181例(65%)患者以研究方案作为一线治疗。两组中BRAF V600E或V600K突变的患者分别为195例(35%)和107例(38%),既往接受过BRAF或MEK抑制剂治疗的患者分别为95例(17%)和56例(20%)。两组患者的基线特征均衡,中位随访时间为57.7个月。

在帕博利珠单抗两个剂量组中(q2w vs q3w),中位OS分别为31.3个月和 34.2个月(HR=1.00;95%CI:0.80~1.25; P=0.99)和中位PFS分别为8.4个月 vs 9.7个月(HR=0.99;95%CI:0.81~1.20; P=0.99)均无显着差异。至数据截止,帕博利珠单抗和ipilimumab组分别有58%(324/556)和62%(172/278)的患者死亡,两组的中位OS分别为32.7 vs 15.9个月(HR=0.73;95% CI 0.61~0.88;P=0.00049);5年OS率分别为38.7%和31.0%。共628例患者达到PFS终点事件,两组的中位PFS分别为8.4个月和 3.4个月(HR=0.57;95% CI 0.48~0.67;P<0.0001);48个月的PFS率分别为23.0%和7.3%。

亚组分析显示,一线接受研究方案治疗的患者,帕博利珠单抗组和ipilimumab组的中位OS分别为38.7和17.1个月(HR=0.73;95% CI 0.57~0.92;P = 0.0036);中位PFS分别为11.6和3.7个月(HR=0.54;95% CI 0.44~0.67;P<0.0001;图2)。帕博利珠单抗两个剂量组一线治疗的PFS和OS也无显着差异。在二线接受研究方案治疗的患者中,帕博利珠单抗组和ipilimumab组的中位OS分别为23.5和13.6个月(HR=0.75;95% CI 0.55~1.03;P=0.036)。在BRAF V600野生型患者中,帕博利珠单抗组和ipilimumab组的中位OS分别为28.1和13.9个月(HR=0.73;95% CI 0.58~0.93;P=0.0048);在BRAF V600E或V600K突变,且既往接受过BRAF或MEK抑制剂治疗的患者中,帕博利珠单抗组和ipilimumab的中位OS分别为20.4个月和11.9个月(HR=0.71;95% CI 0.46~1.08;P=0.054);而在合并上述突变但既往未接受过相应靶向药物治疗的患者中,帕博利珠单抗组和ipilimumab组的中位OS分别为尚未达到和26.2个月(HR=0.70;95% CI 0.44~1.11;P=0.065)。

至数据截止,帕博利珠单抗组和ipilimumab组分别有235例(42%)和46例(17%)患者取得客观缓解,其中最佳疗效为CR的患者,两组分别为77例(14%)和9例(3%);PR的患者,两组分别为158例(28%)和37例(13%)。中位疗效持续时间,帕博利珠单抗组和ipilimumab组分别为53.5个月和尚未达到。两组取得SD的患者分别为117例(21%)和70例(25%),疾病控制率分别为63%和42%。

安全性分析:834例子入组人群中,811例纳入安全性分析人群,帕博利珠单抗组和ipilimumab组的中位治疗时间分别为6.0和2.1个月。两组的总体不良事件(AE)发生率相似,任意级别和3~5级AE发生率,帕博利珠单抗组分别为80%和17%;ipilimumab组分别为74%和20%。帕博利单抗组与ipilimumab组最常见的3~4度治疗相关的AE为结肠炎( 2% vs 6%)、腹泻(2% vs 3%)、疲劳(<1% vs 1%)。任意级别严重治疗相关AE发生率,两组分别为14% vs 18%。

帕博利单抗组的556例患者中,103例(19%)完成了2年治疗,其中最佳疗效为CR、PR和SD的患者分别占20%、67%和13%。在中位随访34.2个月后,103例患者自完成帕博利珠单抗治疗后开始计算,预估的24个月PFS率为78.4%,24个月和36个月OS率分别为95.9%和85.9%。其中取得CR、PR和SD的患者,预估的24个月PFS分别为85.4%、82.3%和39.9%(图2)。在完成2年帕博利珠单抗治疗的患者,取得SD的患者相比于PR和CR患者,更早出现疾病进展。探索性分析显示,这些患者从完成帕博利珠单抗开始,自进展的中位时间为33.3个月。最常见的进展部位为淋巴结、肝脏和肺。

结论与讨论

KEYNOTE-006研究的长期随访数据显示,帕博利珠单抗可以作为晚期黑色素瘤有效的长期治疗方案,3~4度AE发生率较低。尽管这一研究并不旨在探索帕博利珠单抗的最佳使用疗程,但研究数据提示,患者接受这一药物治疗后可以取得长期但疾病控制,在完成2年治疗的患者中,78.4%的患者在停药2年后仍未出现疾病进展。初步的研究数据提示,在接受帕博利珠单抗治疗进展的患者中,可能从第二程治疗继续获益,且安全性较好。



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飛歌

学习了很有用不错

(来自:梅斯医学APP)

2019-8-7 9:13:20 回复

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