JBC：HD的发病及进程机制

来自中国科学院、北京大学的研究人员在新研究中揭示了线粒体钙信号失调、氧化应激与亨廷顿氏舞蹈病（HD）基因组DNA损伤之间的因果关系，这一发现对于了解HD的发病及进程机制，以及开发出有效的治疗策略具有重要意义。相关研究发表在《生物化学杂志》（JBC）上。

领导这一研究的是中科院动物研究所的唐铁山（Tie-Shan Tang）研究员。主要研究方向为神经细胞在生理和病理状态下钙信号的功能调控。近年来所取得的研究成果发表在Neuron、PNAS、J Neuroscience、 Development、J Biol Chem 等国际核心学术期刊上。

亨廷顿病（HD）为遗传性进行性神经变性疾病，以异常的自主运动、认知功能障碍和精神疾病为临床特征。主要病理表现为基底节区纹状体传出型棘状神经元大量缺失，此与其典型症状相关。中老年发病，发病后10 ~ 15年死亡。已知致病基因为IT15基因，其1号外显子含有一段多态性三核苷酸［胞嘧啶?腺嘌呤?鸟嘌呤（CAG）］重复序列，当 CAG 重复拷贝数大于 36 次即引起发病。IT15基因编码氨基末端（N末端）含有多聚谷氨酰胺（PolyQ）的大分子蛋白质亨廷顿蛋白（Htt），目前对于变异Htt的致病机制尚不是很清楚。近年来，有研究表明突变 Htt是通过氧化应激、钙调节功能失调等途径导致了神经元线粒体功能失调，其分子机制还有待进一步深入解析。

在这篇文章中，研究人员利用一种酵母人工染色体转基因HD小鼠模型（(YAC128)），研究了细胞溶质钙信号失调与HD细胞中线粒体氧化性损伤的潜在联系。研究人员发现YAC128胚胎成纤维细胞(MEFs)相比野生型细胞，显示出惊人高水平的线粒体基质Ca2+负荷，且过氧化物生成增高，表明在HD中线粒体Ca2+信号和过氧化物生成均失调。此外，研究人员证实过度的线粒体氧化应激与HD细胞中的线粒体Ca2+负荷有关，阻断线粒体Ca2+摄取即可阻止过氧化物生成增高。随后，他们在来自HD模型小鼠的神经元，及其来自HD患者的成纤维细胞中获得了相似的结果。更为重要的是，研究人员证实由于过度氧化，HD细胞中线粒体Ca2+负荷使得线粒体基因组DNA (mtDNA)损伤增高了2倍。

这一研究提供了强有力的证据，证实了线粒体Ca2+信号失调、线粒体氧化应激增高与mtDNA损伤在亨廷顿氏舞蹈病中的因果联系。这些结果表明减少线粒体Ca2+离子摄取有可能是亨廷顿氏舞蹈病的一种治疗策略。

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Dysregulation of Mitochondrial Calcium Signaling and Superoxide Flashes Cause Mitochondrial Genomic DNA Damage in Huntington's Disease
ABSTRACT
Huntingtons disease (HD) is an inherited, fatal neurodegenerative disorder characterized by the progressive loss of striatal medium spiny neurons. Indications of oxidative stress are apparent in brain tissues from both HD patients and HD mouse models; however, the origin of this oxidant stress remains a mystery. Here, we used a yeast artificial chromosome transgenic mouse model of HD (YAC128) to investigate the potential connections between dysregulation of cytosolic Ca2+ signaling and mitochondrial oxidative damage in HD cells. We found that YAC128 embryonic fibroblasts (MEFs) exhibit a strikingly higher level of mitochondrial matrix Ca2+ loading and elevated superoxide generation compared to WT cells, indicating that both mitochondrial Ca2+ signaling and superoxide generation are dysregulated in HD cells. The excessive mitochondrial oxidant stress is critically dependent on mitochondrial Ca2+ loading in HD cells, since blocking mitochondrial Ca2+ uptake abolished elevated superoxide generation. Similar results were obtained using neurons from HD model mice and fibroblast cells from HD patient. More importantly, mitochondrial Ca2+ loading in HD cells caused a 2-fold higher level of mitochondrial genomic DNA (mtDNA) damage due to the excessive oxidant generation. This study provides strong evidence to support a new causal link between dysregulated mitochondrial Ca2+ signaling, elevated mitochondrial oxidant stress and mtDNA damage in HD. Our results also indicate that reducing mitochondrial Ca2+ uptake could be a therapeutic strategy for HD.