Nature：全外显子组测序的技术发现高血压发病机制
2012-03-04 MedSci MedSci原创
美国耶鲁大学来自10个国家的研究人员通过对从美国17个州招募的数十例罕见类型高血压患者进行全基因分析，发现了一种新的高血压发病机制，该机制可调控所有人群的血压。该研究结果于1月22日在线发表在《自然》杂志上[Nature.2012-01-22.] ，这一发现可能有助于解释数十亿高血压患者的发病机制。该研究还证明了新型DNA测序方法对发现以前未知致病基因的作用
美国耶鲁大学来自10个国家的研究人员通过对从美国17个州招募的数十例罕见类型高血压患者进行全基因分析，发现了一种新的高血压发病机制，该机制可调控所有人群的血压。该研究结果于1月22日在线发表在《自然》杂志上[Nature.2012-01-22.] ，这一发现可能有助于解释数十亿高血压患者的发病机制。该研究还证明了新型DNA测序方法对发现以前未知致病基因的作用。
研究小组使用全外显子组测序的技术—通过分析所有基因构成的技术来研究一种罕见的遗传性高血压，这种高血压的特点是血液中的钾含量超标。研究人员发现，41个高血压家族中受累患者的两种致病基因均存在基因突变。这两种基因在同一复合体内相互作用，通过降解其它蛋白质发挥作用，而且还协调肾脏内盐重吸收和钾分泌之间的平衡。
a, b, Representative kindreds demonstrating recessive (a) and dominant (b) KLHL3 mutations (all 24 kindreds are shown in Supplementary Figs 3 and 4).
a, Representative kindreds demonstrating CUL3 mutations, depicted as in Fig. 1 (all 17 kindreds are shown in Supplementary Fig. 6). int8, intron 8; ex9, exon 9; int9, intron 9.
耶鲁大学遗传学系主任Richard Lifton, Sterling博士提到，他们一开始并未认识到这些基因在血压调节中发挥作用，但发现如果缺失这些基因，肾脏将不断的对钠进行重吸收，最终引起高血压。
由于每个家族中只有很少患者受此疾病影响，所以无法用传统的测序方法来对这些基因定位，所以以前这些基因突变很难发现。
研究发现该疾病患者的所有新发基因突变几乎都发生在一个基因上，而他们的父母却不是这样，这可能与另一个基因变异为显性或隐性有关。本文的第一作者，耶鲁大学的Boyden博士提到，尽管存在一定的复杂性，但通过外显子测序法仍能理想并恰当的解决。下一步的研究将进一步揭示这些突变基因是如何影响肾脏对钠的重吸收的，并希望借此找到防治高血压新干预措施。
同为霍华德•休斯医学研究所研究员的Lifton博士说，“我们已经发现这一复杂机制的所有部分，我们需要进一步研究它们是如何组合在一起发挥作用的。”
资料来源：Sweeping Genetic Analysis of Rare Disease Yields Common Mechanism of Hypertension. Sciencedaily，2012/01/22
原始文献：
Lynn M. Boyden, Murim Choi, Keith A. Choate, Carol J. Nelson-Williams, Anita Farhi, Hakan R. Toka, Irina R. Tikhonova, Robert Bjornson, Shrikant M. Mane, Giacomo Colussi, Marcel Lebel, Richard D. Gordon, Ben A. Semmekrot, Alain Poujol, Matti J. Välimäki, Maria E. De Ferrari, Sami A. Sanjad, Michael Gutkin, Fiona E. Karet, Joseph R. Tucci, Jim R. Stockigt, Kim M. Keppler-Noreuil, Craig C. Porter, Sudhir K. Anand, Margo L. Whiteford, Ira D. Davis, Stephanie B. Dewar, Alberto Bettinelli, Jeffrey J. Fadrowski, Craig W. Belsha, Tracy E. Hunley, Raoul D. Nelson, Howard Trachtman, Trevor R. P. Cole, Maury Pinsk, Detlef Bockenhauer, Mohan Shenoy, Priya Vaidyanathan, John W. Foreman, Majid Rasoulpour, Farook Thameem, Hania Z. Al-Shahrouri, Jai Radhakrishnan, Ali G. Gharavi, Beatrice Goilav, Richard P. Lifton. Mutations in kelch-like 3 and cullin 3 cause hypertension and electrolyte abnormalities. Nature, 2012; DOI: 10.1038/nature10814
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