国内外各种药物性肝病评价标准对比
2012-05-24 庞琳娜 中山大学一附院
作者：中山大学附属第一医院黄埔院区消化内科 马博刘思纯 急性药物性肝病是指由药物本身或其代谢产物引起的肝损害，病程一般在3个月以内，其中胆汁淤积型的病程较长，可超过1年。 在已上市应用的化合性或生物性药物中，有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性，日益引起
作者：中山大学附属第一医院黄埔院区消化内科 马博刘思纯
急性药物性肝病是指由药物本身或其代谢产物引起的肝损害，病程一般在3个月以内，其中胆汁淤积型的病程较长，可超过1年。
在已上市应用的化合性或生物性药物中，有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性，日益引起重视的食品添加剂、中草药以及保健药亦可导致肝损伤。随着新药的不断问世并应用于临床，药物性肝病的发生率及危害亦相应增加。目前，药物安全性问题不断引起社会、医学界及药物监管部门的关注，药物性肝损害的相关论文逐渐增多。然而，其基本诊断标准，各家不一(尤其是国内)，导致研究结果缺乏统一性及可比性，并给临床实践带来困扰。在此，对比了目前常用药物性肝病诊断标准的优缺点，希望对临床医生及研究人员在诊断标准的选择上有所帮助。
急性药物性肝病是指由药物本身或其代谢产物引起的肝损害，病程一般在3个月以内，其中胆汁淤积型的病程较长，可超过1年。
在已上市应用的化合性或生物性药物中，有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性，日益引起重视的食品添加剂、中草药以及保健药亦可导致肝损伤。随着新药的不断问世并应用于临床，药物性肝病的发生率及危害亦相应增加。目前，药物安全性问题不断引起社会、医学界及药物监管部门的关注，药物性肝损害的相关论文逐渐增多。然而，其基本诊断标准，各家不一(尤其是国内)，导致研究结果缺乏统一性及可比性，并给临床实践带来困扰。在此，对比了目前常用药物性肝病诊断标准的优缺点，希望对临床医生及研究人员在诊断标准的选择上有所帮助。
目前国内外常用的诊断标准
1. 条目式
我国2007年前常采用的诊断标准(国内常用标准)，主要包括以下7点：①用药后多在1～4周内出现肝损害的表现，少数潜伏期可达数月或更长时间；②部分患者初发症状有发热、皮疹、瘙痒等；③周围血嗜酸性粒细胞大于0.06；④巨噬细胞或淋巴母细胞转化试验(+)；⑤有肝实质细胞损害或肝内胆汁淤积的临床征象和(或)病理表现；⑥HBsAg、乙型肝炎病毒核心抗体、抗甲型肝炎病毒抗体(IgM型)、抗丙型肝炎病毒抗体、抗丁型肝炎病毒抗体、抗戊型肝炎病毒抗体均(-)；⑦偶然再次给予相同药后又发生肝损害。
具有①，再加上②~⑦中的任何2条，即可诊断为药物性肝病。
2. 评分表式
Danan标准
1993年，由Danan等提出了急性药物性肝病因果关系评价标准表(RUCAM评分表)。该标准从发病与服药时间关系、发病后ALT变化情况、药物反应时相评价、危险因素、伴随用药、其他因素排除、可疑药物既往肝损害情况、再用药反应等方面进行综合判断。
Maria标准
该标准量化：用药与肝损害的时间关系、除外其他病因、肝外症状(皮疹、发热、白细胞减少、嗜酸细胞增多)、再考虑用药反应以及所用药物是否有肝损害等5个方面，进一步提高诊断的准确性和可操作性。
日本消化疾病周标准
2002年日本消化疾病周(DDW-J)标准，即在RUCAM评分表的基础上增加淋巴母细胞转化试验和嗜酸性粒细胞增高两项。
国内新标准
2007年，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组在总结了国内多家医院药物性肝病资料的基础上，参考国际标准，提出了急性药物性肝病诊断标准(国内新标准)。分为诊断标准、排除标准、疑似病例3部分，诊断标准及排除标准采用条目式，对于疑似病例或再评价病例，建议采用RUCAM评分表进行量化评估。
3. 专家意见式
2003年美国成立了药物性肝损害网络(drug-induced liver injury network，DILIN)。其成立目的为：开发提高药物性肝病诊断准确率的诊断工具；建立药物性肝损害病例数据库；采集药物性肝损害患者血样，为未来研究建立血清及基因样本库。DILIN包括分布在美国各地的5个研究中心，各中心通过网络连接，利用计算机处理技术进行相关信息的收集和分类。DILIN专门成立了因果关系判定委员会，制定一系列特殊设计的临床研究表格。特殊的信息记录在这些表格中，由3位专家分别利用RUCAM评分表进行因果关系判定，存在分歧时再安排远程会议协调。如果不能达成一致意见，评价专家可增加到5人并遵循多数专家的意见，用5点量表来评价病例诊断的有效性，因此上述努力是提炼专家意见的结果。
各诊断标准的优缺点比较
Danan标准 vs. Maria标准
Mafia标准较Danan标准简单易行，但是，2001年Lucena等回顾性地评价了Danan与Mafia各自诊断标准的优点与缺点。结果表明，Danan标准似有较强的辨别能力，评价结果更接近一般临床判断和专家意见。Mafia标准虽简单易行，但对长潜伏期药物反应、胆汁淤积型肝损伤，以及停药后演变为慢性或死亡病例等评价尚嫌不足。故在国际上以Danan标准应用较多。
国内常用标准 vs. Maria标准
两种标准均偏重于过敏反应的相关表现（如发热、皮疹、嗜酸陛粒细胞增多等），一致性较好。Maria标准较敏感，尤其对合并基础肝病的药物性肝病患者。但Mafia标准在诊断死亡等预后不良的药物性肝损害患者时敏感度较差。而在排除诊断时，也应根据我国的具体情况补充葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症等情况，故该标准的特异度有待提高。
国内常用标准 vs. 国内新标准
国内常用标准存在几个问题：首先，我国很少开展巨噬细胞或淋巴母细胞转化试验检查，使第4条形同虚设；其次，第2条和第3条主要见于过敏因素引起的肝损害，而药物性肝损害患者过敏症状及嗜酸性粒细胞增高少见；再次，凡符合上述第1、5、6条者均可诊断为药物性肝病，诊断过于宽松的话，则仅对病毒性肝炎排除能力较强。有研究指出，应用国内新标准诊断急性药物性肝病较国内常用标准更接近临床实际。
日本消化疾病周标准 vs. Danan标准
日本DDW-J标准普遍得分较Danan标准为高，DDW-J标准敏感度较高，特异度较低，且具有Danan标准的缺点。因此，此标准并不比Danan标准适用于我国。
国内新标准 vs. Danan标准
国内新标准是在参考Danan标准基础上修订的，提出了相对简单的诊断标准及排除标准。对病情较明确的患者，可以采用诊断标准及排除标准，但对于病情复杂或伴随用药较多的患者，仍需用Danan标准进行评分，以提高准确性。对于临床研究，最好对所有病例均进行评分，以增加可靠性及不同研究之间的可比性。
Danan标准存在一些不足，比如从用药到发病时间(潜伏期)，若其小于5d则加分较少，但对于对乙酰氨基酚服用过量或其他急性中毒患者，潜伏期小于5d是常见的；很多药物在应用初期会有无症状性转氨酶轻度上升，不需停药，短时间内转氨酶可降至正常，称为“药物耐受”，这种常见的现象在Danan标准中未得到反映；Danan标准将饮酒、妊娠、高龄(等于或大于55岁)列为危险因素，但对于饮酒量并未作出说明，且将年龄分界定于55岁并无依据，最近研究明确提示许多急性药物性肝损害患者的年龄小于55岁；对于具有伴随用药病例，按伴随用药肝毒性及发病时程，均有或多或少的减分，但临床上用药复杂，如抗结核药等需常规联用多种药物，若单独考虑每种药物，评分难以达到诊断标准，是否能作为一个整体考虑，并未作出说明。上述缺陷在国内新标准中同样存在。
药物性肝损害网络 vs. Danan标准
DILIN的专家意见并非普通意义上的临床专家诊断，实际上为单个专家意见的改进，且结合了RUCAM评分表，其准确性及可靠性较高，但需要多个单位、多位专家协作及先进的网络支持，作出诊断耗时较长，花费较大，难以在临床应用。在“金标准”缺失的情况下，可以应用类似网络进行诊断标准的研究，以期找到更适合的诊断标准或对现有标准进行改进。DILIN最近指出，RUCAM评分表在许多病例中可能会低估其因果关系，且可靠性较差。
总结
急性药物性肝损害的临床表现多种多样，其病理表现亦缺乏独特性，因此，目前尚无诊断的“金标准”。从远期来看，仍需寻找诊断药物性肝损害的独特的生物学指标，随着人类对基因组理解的深入，研究不同基因对药物的不同反应是一项有前景的工作，但在短期内难以实现。因为目前所用标准均存在缺陷，因此从中期来看，需要修订各诊断标准使之更符合临床实际。从目前临床应用来看，对病隋简单的病例，采用国内新标准；对于病情复杂病例，以Danan标准进行量化评分，无疑是临床医生最现实的选择。
参考文献：急性药物性肝病常见诊断标准的比较及存在的问题. 新医学,2010;41(1)
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