肝炎病毒感染在类风湿关节炎诊治中的影响

类风湿关节炎(RA)是一种病因未明的慢性系统性炎症性自身免疫病，典型特征为持续性、对称的多关节炎，以手、腕、足部关节常见并伴有晨僵。

病情常呈进展性，表现为关节疼痛、僵硬和肿胀，并最终导致关节破坏、畸形和功能丧失，几乎全身所有动关节均可累及。除关节表现外，由于系统累及可引起许多全身症状如体质量减轻、低热、类风湿性皮下结节、浆膜炎血管炎以及多器官累及。

根据引起肝炎种类的不同，可将肝炎病毒分为甲、乙、丙、丁、戊、庚型以及输血传播型肝炎病毒7种类型。除了肝炎相关症状之外，感染肝炎病毒的患者还可出现包括风湿样症状在内的肝外表现。

常见的风湿样临床表现包括关节痛(或关节炎)、Sieaa综合征及混合型冷球蛋白血症等。其中，关节痛(或关节炎)症状可与许多包括RA在内的早期关节疾病的症状十分相似，尽管这类患者总数相对较少，但他们的出现却带来了一系列诊断及治疗方面的挑战。

根据文献报道，病毒感染引起风湿样临床表现主要见于乙型肝炎病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV)感染者，而其余5种类型的肝炎病毒与风湿样症状的相关性较小，因此以下主要讨论HCV、HBV与RA诊治的相关内容。

1 HCV感染与RA

HCV感染是全球第二大高发的病毒感染性疾病，其全球发病率为2％～3％左右。急性HCV感染几乎没有临床症状，大约75％～85％的进行感染患者发展为慢性感染。

HCV慢性感染通常数年无任何临床症状，多达50％的患者血清转氨酶始终处于正常水平，20％-30％在相当长的时间段内血清转氨酶也保持正常。

肝外临床表现在HCV感染患者中较常见。其中，关节累及最频发，其临床表现多种多样，包括多关节痛、单关节或少关节间歇性关节炎以及呈对称分布的慢性多关节炎，而后者与RA十分相似。

当关节破坏和畸形尚未发生时，RA样的HCV相关性关节病与新发的RA在临床上很难区别，并且大部分RA样的HCV相关性关节病患者符合美国风湿病学会(ACR)1987年RA的诊断标准。

由于这2种疾病的治疗策略极为不同，因此，准确的鉴别诊断和恰当及时的治疗是当前医务工作者共同追求的目标。

1．1 HCV对RA诊断的影响：

HCV感染可以不同程度上影响实验室检查的结果。50％-70％的HCV感染患者类风湿因子(RF)可阳性圈。因此，RF检查多半无助于RA与HCV相关性风湿症状的鉴别。

抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体是RA诊断的重要抗体，在疾病初期即可产生，并且能够提示疾病引起的不可逆损害，反映疾病的严重程度。

有研究表明抗CCP抗体在两者的鉴别诊断方面较为有效。有研究针对30例RA患者及22例HCV相关性多关节病患者进行血清抗CCP抗体水平及RF的测定结果显示，血清抗CCP抗体在RA及HCV相关性多关节病患者中的阳性率分别为83.3％及4.5％，而RF阳性率为90％和81.1％。

与RF相比，抗CCP抗体对RA显示出更高的特异性(95.4％与18.2％)，而两者的敏感性相当(83.3％与90.0％)。

此外，在HCV感染患者与RA患者的对照研究中也证实了抗CCP抗体的特异性。Orge等采集了39例HCV感染但无关节累及、无风湿病症状和体征的患者，87名健康对照及108例确诊RA但无HCV感染患者的血样并分别进行RF和抗CCP抗体的检测。

RF和抗CCP抗体在HCV感染患者中的阳性率分别为14.6％和4.9％。经过RA组与HCV组、健康对照组的比较，抗CCP抗体检查的敏感性、特异性及阳性预测值均优于RF检测。

但也有学者认为，HCV感染本身可以刺激免疫系统产生多种非组织器官特异性的自身抗体，包括抗核抗体、可提取性抗原抗体、抗中性粒细胞抗体、抗CCP抗体等。

因此他们建议RA的诊断应该建立在患者表现的症状和实验室检查结果不是由HCV诱导的前提之下，否则只能考虑诊断“RA可能”。提示RA的诊断应紧密结合临床表现，抗CCP抗体对RA没有绝对的特异性。

1．2 HCV感染对RA治疗的影响：

RA伴发HCV感染可加重RA的不良预后。目前为止，尚无针对RA伴发HCV感染的明确治疗指南圈。许多传统的治疗方法可能会加速肝炎的进展，而抗HCV治疗，尤其是干扰素-α，可加重或导致许多包括RA在内的许多自身免疫病。因此，伴HCV感染的RA患者的治疗可能会相当困难。

目前RA的治疗药物主要分为三类：改善症状的抗风湿药物(SMARDs)、改变病情的抗风湿药物(DMARDs)以及生物制剂。

SMARDs中较常用的为非甾体抗炎药物(NSAIDs)及糖皮质激素类药物。由于潜在的肝毒性及诱发曲张静脉出血的可能，NSAIDs用于HCV感染患者时需十分谨慎；激素类药物有增加患者体内病毒数量的的可能，但并不会加重肝炎。在低剂量使用时，这两种药物相对安全。

DMARDs中甲氨蝶呤、来氟米特和柳氮磺吡啶为比较常用的单独或联合应用于RA的治疗的药物。但因为这3种药物本身的肝毒性，ACR建议应避免将柳氮磺吡啶用于肝功能Child-PrIgh分级达到B或者C的患者。

甲氨蝶呤和来氟米特应避免用于肝功能Child-Pugh分级所有级别的患者。羟氯喹通常被认为在Child-Pugh A或者B级的患者中使用相对安全，然而，也有在无潜在肝脏疾病的患者中发现3例因羟氯喹治疗而引起的严重急性肝炎的文献报道，故应避免用于Child-Pugh C级的患者旧。

环孢素A也是DMARDs中常用药物之一。临床研究已经证明了环孢素A在RA治疗中的有效性及安全性，尤其是与甲氨喋呤合用。

有研究表明，环孢素A在体内外均具有抑制HCV病毒复制的效用旧。因此，环孢素A可能是治疗RA伴HCV感染患者较为理想的治疗药物之一。

随着对RA病理生理过程了解的深入以及对自身免疫性炎症的进一步研究，针对疾病过程中的特定细胞因子的生物制剂治疗逐渐在RA的治疗当中起到越来越重要的地位。其中，肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂最为常用。

TNF-α处于炎症反应瀑布中的中心地位，起到刺激其他炎性介质的产生或招募炎性因子到患病关节处的作用。TNF-α抑制剂可阻断炎症进展，临床上常用于对已有治疗无效或效果较差的慢性炎症性疾病患者。

然而，对于RA伴HCV感染患者，由于TNF一仪抑制剂具有免疫抑制加重慢性感染的风险，其使用的安全性问题仍存在较大争议。

Ferri等对31例病情活动的RA并HCV感染的患者分别用3种TNF-a抑制剂进行了为期3个月的治疗[英夫利西(infliximab]用于11例患者、依那西普(etanercept)用于17例患者、阿达木单抗(adalimumab)用于3例患者。

结果显示，患者的临床症状及血清学指标均得到很大改善。丙氨酸转氨酶(ALT)平均水平及体内病毒拷贝数无并明显变化。因此，他们认为在密切监测临床和病毒相关数据(主要是ALT和HCV病毒血症)的前提下，TNF-α抑制剂用于治疗RA伴HCV的患者较为安全。

Zein等研究了依那西普在HCV感染患者中的影响。将50例HCV慢性感染患者随机分为干扰素及利巴韦林加用依那普利组(实验组)及不加用依那普利组(对照组)，疗程48周，2组患者的肝损程度从肝炎到肝硬化不等。

24周时63％的实验组患者HCV RNA消失，而对照组为32％(P=-0.04)。48周后，依那西普组的患者肝脏纤维化的发生率明显低于对照组。

提示当与干扰素及利巴韦林联用，依那西普不会加重肝炎，反而有可能有助于肝炎治疗。许多病例报告及研究也证实了TNF．Ⅱ抑制剂在RA伴HCV感染患者中的安全性。

但值得注意的是，在这些研究当中，曾有2例HCV抗体阳性、但聚合酶链反应阴性的患者用药后发生病毒再激活的报道旧，且长期用药的安全性仍有待研究。故而TNF．理抑制剂治疗之前HCV的筛查以及治疗过程中HCV的相关指标监测也是必要的。

2 HBV感染与RA

HBV感染较其他病毒感染更为常见，全球约2千万人口有HBV接触史，400万左右慢性乙型肝炎病毒携带者旧，而我国是乙型肝炎高发的国家之一。

RA的治疗药物有可能造成HBV携带者病毒再活跃，进而导致急性肝炎或爆发性肝炎，甚至有潜在肝衰竭的可能。RA患者由于长期应用免疫抑制剂导致的免疫功能降低亦成为HBV的易感者。故HBV感染与RA在诊疗方面的关系极为密切。

2．1 HBV感染对RA诊断的影响：

研究发现HBV感染可以引起抗CCP抗体及IgG RF血清水平的升高。其机制可能与感染诱发炎症、细胞破坏、蛋白肽段的瓜氨酸化以及IgG分子的改变有关，后者可能是引起感染患者血中RF阳性的原因。因此，HBV感染给RA的血清学诊断带来了一定的困难。

Lim等查了240例HBV感染患者，根据关节症状分为无症状组、关节痛组、少关节炎组及RA组。在10例RA患者和230例非RA患者中，抗CCP抗体阳性率中为90％(9例阳性)和0.86％(2例阳性)，而RF在RA患者与非RA患者的阳性率分别为90％和8.3％。

10例RA患者中8例RF与抗CCP抗体均阳性。RF在各组的阳性患者数分别为：无症状组11例，关节痛组4例，少关节炎组4例。相对应地，抗CCP抗体阳性患者数为无症状组1例、少关节炎组1例。

抗CCP抗体与RF的特异性分别为99.1％及91.7％。提示抗CCP抗体在RA伴慢性HBV感染与HBV相关性关节炎的鉴别诊断方便较RF更为特异。

另外，链球菌及结核杆菌等多种感染也可引起关节表现，但达不到RA的诊断标准，称为非特异性关节炎。因此，对于临床表现不典型，与诊断标准不符但抗CCP抗体阳性的关节炎患者，应充分查找致病原，而不可轻易断定为早期RA。

2．2 HBV感染对RA治疗的影响：

HBV再激活是RA伴HBV感染的患者治疗最大的难题之一。HBV再激活是指慢性HBV感染患者接受细胞毒性或免疫抑制剂治疗期间出现的HBV大量复制，进而导致的肝细胞连续性坏死及肝功能进行性下降，最终产生的程度不一的损害，轻者表现为肝炎症状，重者出现暴发性肝衰竭死亡。

合理的预防和治疗可有效防止激活的发生，但由于HBV再激活后果可十分严重，因此治疗过程中应十分重视RA合并HBV感染的患者。

糖皮质激素的使用是HBV再激活的重要诱发因素之一，具有刺激乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)的产生以及促进HBV病毒的复制作用。

研究表明，在慢性HBV感染的患者，长期的泼尼松治疗可升高患者肝细胞内HBsAg，HBcAg，和HBV DNA拷贝水平，同时降低T细胞的功能闭。其可能的原因是HBV病毒基因组中含有激素反应性元件，该元件可能也与激素治疗期间患者病毒毒血症的发生有关。

DMARDs仍在RA的治疗当中起到中流砥柱的作用，但关于这些药物引起的HBV再激活，进而导致爆发性肝炎甚至死亡的文献报道使得DMARDs在RA伴HBV感染患者使用的安全性遭到质疑。

Tamori等对50例乙型肝炎病毒核心抗体(HBcAb)阳性并且接受免疫抑制剂治疗1年以上的患者进行了平均周期为23个月的前赡性研究，对HBV DNA拷贝>2.1 log/ml者进行恩替卡韦抗病毒治疗。

期间，5例HBsAg阳性患者及45例HBsAg阴性患者中HBV再激活数分别为2例及1例。其中，已治愈的HBV感染患者(HBsAg阴性、HBcAb阳性且无血清病毒DNA拷贝)HBV再激活的发生率较低。恩替卡韦治疗可有效降低病毒激活者的HBV DNA拷贝数，阻止爆发性肝炎的发生。

Tan等对476例RA患者进行的研究显示，HBsAg阳性及HBsAg阴性伴HBcAb阳性的RA患者均有可能在接受DMARDs时发生HBV再激活；通过对再激活患者与非激活患者的分析研究发现，再激活患者表面抗体(HBsAb)水平显著低于非激活患者，而低剂量的糖皮质激素联合使用与HBV再激活的相关性很高。

因此，HBsAb可能为保护性抗体，可阻止HBV再活跃的发生。提示HBsAb阴性及糖皮质激素的联合使用为病毒激活的危险因素。DMARDs在低风险的RA患者(低病毒DNA水平，无糖皮质激素联合使用及HBsAb阳性)相对安全，此时抗病毒治疗并非必须。因此，应根据患者风险等级进行抗病毒治疗而非广泛使用抗病毒药物。

生物制剂的安全性，尤其是TNF-α抑制剂在RA患者伴HBV慢性感染或曾有HBV感染史患者的安全性也是引起医疗界广泛关注的重要问题。

许多研究显示，在不同的感染状态，TNF-α抑制剂的安全性有所不同。IJan等对88例HBcAb阳性RA患者进行了有关HBV再激活的病毒、血清、及生物化学方面的调查研究。

88例RA患者中18例为HBsAg阳性患者(其中10例患者同时接受预防性抗病毒药物治疗，8例未接受预防性抗病毒预防治疗)，12例为HBsAg及HBsAb均阴性患者，其余58例为HBsAg阴性及HBsAb阳性患者，HBsAg阴性患者均未接受预防性抗病毒药物治疗。

在进行了为期42个月的TNF-α抑制剂治疗后，10例HBsAg阳性且联合抗病毒药物的患者中无HBV再激活的发生，且血清病毒拷贝数显著降低；

8例HBsAg阳性但未联合用抗病毒药物患者中5例(62．5％)发生HBV再激活伴血清病毒数大幅增高，加用抗病毒药物后病毒拷贝数明显回落；12例HBsAg及HBsAb阴性患者中4例(33．3％)血清中可测到低水平病毒拷贝数，并且其中之一进展为HBV再激活。

其余58例患者中无HBV再激活的发生。因此，同DMARDs类似，TNF-α抑制剂导致的HBV再激活既可发生在HBsAg阳性患者，也可发生在HBsAg阴性伴HBcAb阳性的患者，预先使用的抗病毒治疗可有效减少HBV再激活率。Vassilopoulos等的研究也证实了已治愈的HBV感染者及联合抗病毒治疗后的慢性感染患者使用TNF-α抑制剂的相对安全性。

但值得注意的是，虽然HBV感染已治愈的患者病毒再激活的可能性低，但是长期使用TNF-α抑制剂可使体内的HBsAb滴度降低，如前所述，HBsAb在阻止HBV再活跃方面具有保护性作用，因此，对于这类患者，也应长期监测血病毒拷贝数和HBsAg，以防HBV的再激活。肝炎病毒感染，尤其是HCV及HBV感染给RA的诊断以及治疗均造成了一定困难。

HCV及HBV感染均可以影响免疫系统从而造成RF升高。抗CCP抗体用于RA和HCV/HBV相关关节炎的鉴别方面具有较高的诊断价值，对RA诊断相对特异性较高。

治疗方面，RA伴HCV感染时传统治疗药物中除CsA具有抑制病毒复制的作用外，其余均因潜在的肝毒性或免疫抑制作用丽受到不同程度的限制；TNF-α抑制剂治疗RA效果较好，短期内用于HCV感染患者对肝炎病情无影响，但长期治疗的安全性未知，因此需定期监测HCV水平。

RA伴HBV感染时，糖皮质激素、DMARDs及TNF-α抑制剂均可造成HBV的再激活，且激活既可发生在HBsAg阳性患者，也可发生在HBsAg阴性伴抗HBc阳性的RA患者，已治愈的HBV感染患者发生再激活的概率较低，但长期使用可导致原有HBsAb水平的降低，因此也需定期监测病毒指标以防激活的发生。