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Gilenya(芬戈莫德[fingolimod])使用说明书2010年9月第一版

2010-10-1 我要评论1
Tags: Gilenya  

批准日期:2010年9月22日;公司:诺华[Novartis] 本文是转载于网络,请原作者与我们联系。

译自http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022527s000lbl.pdf

处方资料的重点。这些重点不包括安全和有效使用GILENYA?所需的资料。对GILENYA请参阅下文完整处方资料.

GILENYA (芬戈莫德)胶囊美国最初批准:2010

--------------适应证和用途 ---------------------
GILENYA是一种神经鞘氨醇1-磷酸受体调节剂适用于复发性多发性硬化症患者的治疗减少临床加重的频数和延缓身体残疾的积蓄。(1)
 
------------剂量和给药方法 - ------------
推荐剂量:0.5 mg口服每天1次,有或无食物。(2)

-----------剂型和规格 ------------
0.5 mg硬胶囊。(3)

---------------------禁忌证 -------------------
无。 (4)

---------------警告和注意事项 ------------
(1)首次给予GILENYA后心率和/或房室传导减慢:首次剂量后6小时所有患者观察到心动过缓的征象和症状。心动过缓高风险患者中如无最近可利用首次剂量前得到基线ECG。患者接受类别Ia或类别III 抗心律失常药, β阻滞剂, 钙通道阻滞剂, 有慢心率患者, 昏厥史, 病态窦房结综合征, 二级或更高级传导阻滞, 缺血性心脏病,或充血性心衰是处在发生心动过缓或心阻断风险增加。(5.1)

(2)感染:GILENYA可能增加感染的风险。开始用GILENYA治疗前应得到最近的CBC。治疗期间及停药后2个月监查感染的征象和症状以。有活动性急性或慢性感染患者中不要开始GILENYA治疗。(5.2)

(3)黄斑水肿:可能发生有或无视力症状。开始GILENYA前和在治疗起始后3-4个月时应进行眼科评价。在基线时和常规评价患者期间监查视力。有糖尿病或葡萄膜炎史患者是增加风险和应定期眼科评价。(5.3)
(4)用GILENYA肺功能试验中减低:当临床上有指征时获取肺活量和对一氧化碳肺弥散量(DLCO)。(5.4)
(5)肝效应:GILENYA可能增加肝转氨酶。开始用GILENYA治疗前应可得到最近肝酶结果。如症状提示肝发生损伤评估肝酶。如证实显著肝损伤停止GILENYA。(5.5)
(6)胎儿风险:GILENYA治疗期间和停止后2个月内育龄潜能妇女应使用有效避孕。(5.6)

-------------------不良反应 ----------------------
最常见不良反应(发生率 ≥10%和> 安慰剂):头痛、流感、腹泻、背痛、肝转氨酶升高和咳嗽。 (6.1)

为报告怀疑的不良反应,联系Novartis Pharmaceuticals Corporation公司电话1-888-669-6682或FDA电话1-800-332?1088或www.fda.gov/medwatch.

-------------------药物相互作用 ---------------------
(1)类别Ia或类别III抗心律失常药:因为严重节律紊乱的风险,用类别Ia或类别III抗心律失常药治疗患者开始期间仔细监查。(5.1, 7)
(2)β阻滞剂:因为对心率相加作用的风险,用β阻滞剂治疗患者开始期间仔细监查。(5.1, 7)
(3)酮康唑[Ketoconazole]:因为与全身酮康唑同时使用期间GILENYA暴露增加70%,和不良反应的风险更大,严密监查患者。(7, 12.3)
(4)疫苗:由于感染的风险,避免减毒活疫苗时,和GILENYA治疗停止后2个月。(5.2, 7)
 
-------------在特殊人群中的使用 -------------
(1)妊娠:根据动物资料, 可能引起胎儿危害。可得到妊娠注册。(8.1)
(2)儿童患者:尚未确定安全性和有效性。(8.4)
(3)肝损伤:严密监查严重肝损伤患者,因GILENYA暴露加倍,和不良反应的风险较大。(5.5, 8.5, 12.3)

完整处方资料
1 适应证和用途
GILENYA适用于复发性多发性硬化症患者(MS)的治疗减少临床加重频数和延缓身体残疾积蓄。

2 剂量和给药方法
GILENYA的推荐剂量为0.5 mg口服每天1次。首次剂量后应观察患者6小时以监查心动过缓的征象和症状[见警告和注意事项(5.1)]。芬戈莫德剂量较高于0.5 mg是伴随更高不良反应发生率而效益没有增加。

可有或无食物服用GILENYA。

3 剂型和规格
可得到GILENYA为0.5 mg硬胶囊有白色不透明体部和亮黄色帽,在帽上印有“FTY 0.5 mg”和胶囊体部印有两条黄色径向带。

4 禁忌证
无。

5 警告和注意事项
5.1 心动过缓和房室阻断

心率减缓
GILENYA的起始治疗导致心率减缓[见临床药理学(12.2)]。观察到所有患者为期6小时的心动过缓征象和症状。如给药后发生心动过缓-相关症状,开始适当处理和继续观察直至症状已解决。

为鉴定心动过缓和房室(AV)阻滞的风险因子,如不能得到最近的心电图(即6个月内),有心脏风险因子患者,用抗心律失常药包括β阻滞剂和钙通道阻滞剂患者,检查有心率缓慢和不规则的患者,如下所述,在开始用GILENYA前应获得的心电图。

接受GILENYA同时治疗用β阻滞剂患者中或有昏厥史患者的经验有限。尚未曾在患者有心率慢于55 bpm情况研究过GILENYA。尚未曾在有二度或更高AV阻滞,病态窦房结综合征,QT间期延长,缺血性心脏病,或充血性心衰患者中研究过GILENYA。尚未在有心律失常需要用类别Ia(如奎尼丁[quinidine],普鲁卡因胺[procainamide])或类别III(如,胺碘酮[amiodarone],索他洛尔[sotalol]) 抗心律失常药治疗患者中研究过GILENYA。在心动过缓患者中用类别Ia和类别III抗心律失常药曾伴随尖端扭转型室速[torsades de pointes] 的病例。

在GILENYA首次剂量后,心率在1个小时内减缓和在第1天在约6小时下降最大。第二剂量后,当与第二剂量前心率比较心率可能发生进一步减缓,但这个变化比首次剂量后观察到的大小较小。继续给药,在1个月慢性治疗内心率返回至基线。The mean decrease in in用GILENYA 0.5 mg患者在首次剂量后6小时心率平均减缓为约13次每分钟(bpm)。罕见心率低于40 bpm。报道接受GILENYA 0.5 mg患者首次剂量后心动过缓的不良反应发生率0.5%,但用安慰剂中无患者心动过缓。经受心动过缓患者一般无症状,但有些患者经受轻至中度,眩晕,疲劳,心悸,和胸痛在用治疗头24小时内解决。

房室阻断
GILENYA治疗的起始曾导致短暂AV传导延迟。在对照临床试验中,报道接受GILENYA 0.5 mg患者首次剂量后一度AV阻滞的不良反应(在ECG上PR间隔延长)为0.1%,但用安慰剂中无AV阻滞患者。接受GILENYA 0.5 mg患者还鉴定0.1%患者首次剂量后二度AV阻滞,但用安慰剂中无AV阻滞患者。在一项698例患者研究中,在其首次剂量后可供利用24-小时Holter监查资料(用GILENYA 0.5 mg N=351和用安慰剂N=347),二度AV阻滞,通常为Mobitz型I(Wenckebach),接受GILENYA 0.5 mg患者报道为3.7% (N=13)而用安慰剂患者为2%(N=7)。传导异常通常是短暂的和无症状,和用治疗头24小时内解决,但偶然它们需要用阿托品或异丙肾上腺素治疗。在一项非对照研究中一例患者芬戈莫德首次剂量1.25 mg(一个剂量较高于推荐剂量)后发生昏厥和完全AV阻滞。

停药后重新-开始治疗
如GILENYA治疗被停止超过2周,在重新引入GILENYA治疗时可能再次发生心率和AV传导效应而应运用初始给药相同注意事项。

5.2 感染
感染的风险
GILENYA引起剂量-依赖外周淋巴细胞计数减低至基线值的20 - 30%,因为在淋巴样组织中淋巴细胞可逆性隔离[sequestration]。 所以GILENYA可能增加感染的风险,某些性质严重[见临床药理学(12.2)].

开始用GILENYA治疗前,应可得到近期CBC(即6个月内)。如患者发生严重感染考虑暂停用GILENYA治疗,而重新-开始治疗前重新评估效益和风险。因为芬戈莫德的消除在停药后可能需要2个月,在贯穿这个阶段继续监查感染。指导接受GILENYA患者为报告感染症状至医生。有活动性急性或慢性感染患者直至感染解决前不应开始治疗。

在上市前数据库中GILENYA对照研究期间,2例患者死于疱疹感染(1例播散性原发性带状疱疹和1例单纯疱疹脑炎)。两例中,患者都接受芬戈莫德剂量(1.25 mg)高于推荐治疗MS剂量(0.5 mg),和对怀疑的MS复发曾接受高剂量皮质甾体治疗。上市前数据库中用GILENYA 0.5 mg治疗患者没有由于病毒感染发生死亡。

在MS对照研究中,用GILENYA 0.5 mg总感染率(72%)和严重感染(2%)与安慰剂相似。然而,在GILENYA-治疗患者中支气管炎和肺炎,程度较低,更常见。

与抗肿瘤, 免疫抑制或免疫调节治疗同时使用
GILENYA未曾与抗肿瘤,免疫抑制或免疫调节治疗同时给药为治疗MS。同时使用GILENYA与任何这些治疗将期望增加免疫抑制的风险[见药物相互作用(7)]。

水痘带状疱状病毒抗体测试/接种
如同对任何免疫调节药物,开始GILENYA治疗前,无水痘史或无接种针对水痘带状疱状病毒(VZV)患者 应测试对VZV抗体。用GILENYA治疗在开始之前应考虑抗体-阴性患者的VZV接种,用GILENYA开始治疗后应推迟1个月允许接种至发生完全效应。

5.3 黄斑水肿
在患者接受GILENYA 0.5 mg中,黄斑水肿发生在0.4%患者。在基线时和治疗开始后3-4个月应进行适当眼科评价。当用GILENYA治疗在任何时间如患者报告视觉障碍,应进行另外眼科评价。

在MS对照研究涉及1204例用GILENYA 0.5 mg治疗患者和861例用安慰剂治疗患者,黄斑水肿有或无视力症状用GILENYA治疗患者0.5 mg报道为0.4%和用安慰剂治疗患者为0.1%;发生在治疗的头3-4个月占优势,有些患者有视力模糊或视力减低,但其它是无症状和在常规眼科检查诊断。药物停止后有或无治疗黄斑水肿一般改善或解决,但有些患者在黄斑水肿解决后残留视力丧失。

未曾评价发生黄斑水肿患者中继续用GILENYA。对个体患者是停或不停止GILENYA治疗决定应包括评估潜在的效应和风险。尚未评价再次用药后复发的风险。

葡萄膜炎或糖尿病病史患者中黄斑水肿
有葡萄膜炎史患者和有糖尿病患者GILENYA治疗期间黄斑水肿的风险增加。在有葡萄膜炎史MS患者中黄斑水肿的发生率也增加。在芬戈莫德所有剂量的联合经验中有葡萄膜炎史患者中发生率约20%相比无葡萄膜炎史患者为0.6%。有糖尿病或葡萄膜炎史MS患者当接受GILENYA治疗,在开始GILENYA治疗前应进行眼科评价和常规随访眼科评价。尚未试验糖尿病MS患者中用GILENYA。

5.4 呼吸效应
在用GILENYA治疗患者早在治疗开始后1个月观察到in 1秒钟用力肺活量(FEV1)和对一氧化碳肺弥散量(DLCO)剂量-依赖性减低。对GILENYA 0.5 mg在第24个月时,对FEV1的预测值百分率从基线的减低为3.1%和对安慰剂为2%。对DLCO,在第24个月时,预测值的百分率从基线的减低对GILENYA 0.5 mg为3.8%和对安慰剂为2.7%。治疗停止后FEV1的变化似乎是可逆的。药物停止后DLCO减低信息不够充分确定可逆性。在MS对照试验中,接受GILENYA 0.5 mg患者报道呼吸困难5%和接受安慰剂患者为4%。延伸(非对照)研究期间几例患者因为不能解释的呼吸困难停止GILENYA。有累及呼吸功能MS患者中尚未试验GILENYA。

用GILENYA治疗期间如临床上指示应进行呼吸功能的肺功能[Spirometric]评价和DLCO的评价。

5.5 肝效应
接受GILENYA患者中可能发生肝酶的升高。开始GILENYA治疗前应得到近期(即最末6个月内)转氨酶和胆红素水平。

临床试验期间,在用GILENYA 0.5 mg治疗患者中有8%发生3-倍正常上限(ULN)或更大的肝转氨酶升高,与之比较用安慰剂患者为2%。用GILENYA发生2%患者升高ULN的5-倍而用安慰剂患者为1%。在临床试验中,如升高超过ULN的5倍GILENYA被停止。在某些患者中再次用药,发生肝酶升高的复发,支持与药物的相互关系。大多数升高发生在3-4个月内。GILENYA停止后约2个月内血清转氨酶水平返回至正常。

发生症状提示肝功能失调患者中应监查肝酶,例如不能解释的恶心,呕吐,腹痛,疲劳,厌食,或黄疸和/或暗色尿。如证实显著肝损伤应停止GILENYA。预先存在肝病患者当服用GILENYA时可能是处在增加发生肝酶升高的风险。

因为有严重肝损伤患者中GILENYA暴露加倍,因不良反应的风险较大,这些患者应严密监视[见在特殊人群中的使用(8.5)和临床药理学(12.3)].

5.6 胎儿风险
根据动物研究,GILENYA可能引起胎儿危害。因为从机体消除GILENYA约需2个月,GILENYA治疗期间和停止后2个月育龄潜能妇女应使用有效避孕避免妊娠。

5.7 血压效应
在MS临床试验中,用GILENYA治疗患者0.5 mg有收缩压平均增加约2 mmHg和舒张压约1 mmHg,首先在治疗开始后约2个月,和用继续治疗持续存在。在对照研究涉及854例MS患者用GILENYA 0.5 mg和511例MS用安慰剂患者,用GILENYA 0.5 mg患者5%报道高血压为不良反应和用安慰剂患者为3%。用GILENYA治疗期间应监查血压。

5.8 GILENYA停药后免疫系统效应
芬戈莫德仍在血液中和有药效学效应,包括减低淋巴细胞计数直至末次剂量GILENYA后2个月。淋巴细胞计数一般在停止治疗1-2个月内返回至正常范围[见临床药理学(12.2)]。因为芬戈莫德的继续药效学效应,在这个阶段期间开始其它药物需要保证与同时给药相同的考虑(如,相加免疫抑制效应的风险)[见药物相互作用(7)]。

6 不良反应
在说明书任其它地方描述以下严重不良反应:
(1)心动过缓和房室阻断[见警告和注意事项(5.1)]
(2)感染[见警告和注意事项(5.2)]
(3)黄斑水肿[见警告和注意事项(5.3)]
(4)呼吸效应[见警告和注意事项(5.4)]
(5)肝效应[见警告和注意事项(5.5)]

对GILENYA 0.5 mg最频发不良反应(发生率≥10%和> 安慰剂)是头痛、流感、腹泻, 背痛、肝酶升高、和咳嗽。唯一不良事件导致治疗中断报道发生率 >1%对GILENYA 0.5 mg是血清转氨酶升高(3.8%)。

6.1 临床试验经验
在两项对照研究在有复发缓解MS患者(复发缓解型多发性硬化[RRMS])总共1703例患者用GILENYA(0.5或1.25 mg每天1次)组成安全性人群[见临床研究(14)]。

研究1是一项2-年安慰剂-对照临床研究,在1272例MS用GILENYA治疗患者0.5 mg(n=425), GILENYA 1.25 mg (n=429)或安慰剂(n= 418).

在研究2中,一项1-年阳性-对照(相比干扰素β-1a,n=431)研究包括849例用芬戈莫德治疗MS患者,不良反应一般是与研究1中相似。
血管事件
在上市前临床试验中血管事件,包括缺血和出血中风,外周动脉阻塞病和可逆性后部脑病综合征是接受GILENYA剂量(1.25-5 mg)高于MS中使用的推荐剂量患者报道。上市前数据库中用GILENYA 0.5 mg未观察到血管事件。

淋巴瘤
在上市前临床试验中在MS患者接受GILENYA在,或高于,推荐剂量0.5 mg报道淋巴瘤病例(皮肤T-细胞淋巴增殖性疾患或弥漫性B-细胞淋巴瘤)。根据小数量病例和短时间暴露,仍未确定与GILENYA相互关系。

7 药物相互作用
类别Ia或类别III抗心律失常药
尚未曾在有心律失常需要用类型Ia(如,奎尼丁,普鲁卡因胺)或类型III(如,胺碘酮,索他洛尔)抗心律失常药治疗患者中研究GILENYA。类型Ia和类型III抗心律失常药在有心动过缓患者中曾伴随尖端扭转型室速病例。自从GILENYA治疗开始导致心率减缓,患者用类型Ia或类型III抗心律失常药应严密监查[见警告和注意事项(5.1)].

酮康唑
芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸的血水平是增加1.7-倍当与酮康唑同时给药。同时使用GILENYA和全身酮康唑患者应严密监视,因不良反应的风险较大。

疫苗
用GILENYA治疗期间和直至停药后2个月免疫接种效应可能减低[见临床药理学(12.2)]。用GILENYA治疗期间和后2个月因为感染的风险应避免使用减毒活疫苗。

抗肿瘤,免疫抑制或免疫调节治疗
抗肿瘤,免疫抑制或免疫调节治疗期望增加免疫抑制的风险。当患者从长作用治疗用免疫效应例如那他珠单抗[natalizumab]或米托蒽醌[mitoxantrone]转用时谨慎使用。

心率-减缓药物(如,β阻滞剂或地尔硫卓)
接受GILENYA与β阻滞剂同时治疗患者的经验有限。治疗开始期间应仔细监查这些患者。当GILENYA与阿替洛尔使用时,用GILENYA开始心率另外减缓15%,与地尔硫卓未见此效应[见警告和注意事项(5.1)]。

实验室检验相互作用
因为GILENYA通过在次要淋巴样器官再分布减低血淋巴细胞计数,用GILENYA治疗患者外周血淋巴细胞计数不能用于评价淋巴细胞亚组状态。开始用GILENYA治疗前应得到最近的CBC。

8 在特殊人群中的使用
8.1 妊娠

妊娠 类别C
在妊娠妇女中无适当和对照良好的研究。在大鼠和兔中进行口服研究中,当给予妊娠动物,芬戈莫德显示发育毒性,包括致畸胎性(大鼠)和胚胎死亡。在大鼠中,最高无效应剂量在体表面积(mg/m2)基础上是小于推荐人剂量(RHD)0.5 mg/day。在大鼠中最常见胎畜内脏畸形包括持续无动脉总干[truncus arteriosus]和心室中隔缺損缺陷。已知在胚胎发生,胚胎发育期间被芬戈莫德影响的受体(神经鞘氨醇1-磷酸受体)是涉及血管形成。因为芬戈莫德从机体的消除需要约2个月,治疗结束后可能持续对胎畜有潜在风险[见警告和注意事项(5.7, 5.8)]。妊娠期间只有潜在效益合理胜过对胎儿的潜在风险才应使用GILENYA。

妊娠注册
以建立一个妊娠注册收集妊娠期间有关GILENYA使用的效应。鼓励医生纳入妊娠患者,或妊娠妇女可自身纳入GILENYA妊娠注册。电话1-877-598-7237。

动物资料
当芬戈莫德被在器官发生发育阶段口服给予妊娠大鼠(0,0.03,0.1,和0.3 mg/kg/day或0,1,3,和10 mg/kg/day),观察到所有除最低测试剂量(0.03 mg/kg/day)胎鼠畸形和胚胎-胎鼠死亡的发生率增加,在体表面积(mg/m2)基础上小于推荐人剂量(RHD)。妊娠兔器官发生发育期间口服给予(0,0.5,1.5,和5 mg/kg/day) 在中和高剂量时导致胚胎-胎兔死亡率和胎兔生长延迟发生率增加。在兔中对这些效应的无-效应剂量(0.5 mg/kg/day)是在体表面积(mg/m2)基础上小于推荐人剂量(RHD)的约20倍。

当芬戈莫德被口服给予妊娠和哺乳期间雌性大鼠(0,0.05,0.15,和0.5 mg/kg/day),在所有剂量见到幼崽生存减低和在高剂量见到子代一种神经行为(学习)缺陷。最低-效应剂量0.05 mg/kg/day在体表面积(mg/m2)基础上是相似于推荐人剂量(RHD)。

8.2 生产和分娩
不知道GILENYA对生产和分娩的影响。

8.3 哺乳母亲
芬戈莫德被排泄在处理大鼠乳汁中。不知道此药是否排泄至人乳中。因为许多药物被排泄至人乳汁中和因为来自GILENYA对哺乳婴儿严重不良反应的潜能,应做出决策是否停止哺乳或停止药物,考虑药物对母亲的重要性。

8.4 儿童使用
尚未确定GILENYA在MS低于年龄18岁儿童患者的安全性和有效性。

8.5 老年人使用
GILENYA的临床MS研究没有包括充分数量的年龄65岁和以上患者很难确定他们的反应是否不同于较年轻患者。年龄65岁和以上患者中应谨慎使用GILENYA,反映肝,或肾,功能减低和同时疾病或其它药物治疗频数较大。

8.6 肝损伤
在有严重肝损伤患者中因为芬戈莫德,但不时芬戈莫德-磷酸,暴露加倍。应严密监视有严重肝损伤患者, 因不良反应的风险可能更大[见警告和注意事项(5.5)和临床药理学(12.3)]。

有轻或中度肝损伤患者中无需调整剂量。

8.7 肾损伤
在有严重肾损伤患者中,有些GILENYA代谢物血水平增加(至13-倍) [见临床药理学(12.3)]。尚未完全开拓这些代谢物的毒性。尚未在有轻或中度肾损伤患者中评估这些代谢物的血水平。

10 药物过量
无药物过量病例报道。然而,单次剂量高达推荐剂量(0.5 mg)80-倍导致无临床上显著不良反应。在40 mg,5/6例受试者报道轻度胸部紧迫感或不适它与临床上有小气道反应一致。

透析或血浆交换都不能导致从机体去除芬戈莫德。

11 一般描述
芬戈莫德是一种神经鞘氨醇1-磷酸受体调节剂。化学上,芬戈莫德是2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl] propan-1,3-diol盐酸盐。其结构如下所示:

芬戈莫德盐酸盐是一种白色至事实上白色粉易溶于水和乙醇和溶于丙二醇。分子量343.93。

GILENYA以0.5 mg硬明胶胶囊为口服使用提供,各胶囊含0.56 mg芬戈莫德盐酸盐,等同于0.5 mg芬戈莫德。

各GILENYA 0.5 mg胶囊含下列无活性成分:明胶,硬脂酸镁,甘露醇,二氧化钛,氧化铁黄。

12 临床药理学
12.1 作用机制

芬戈莫德被神经鞘氨醇激酶代谢为活性代谢物,芬戈莫德-磷酸。芬戈莫德-磷酸是一种神经鞘氨醇1-磷酸受体调节剂,和与神经鞘氨醇1-磷酸受体1,3,4,和5高亲和力结合。芬戈莫德-磷酸阻断淋巴细胞从淋巴结出入的能力,减低外周血中淋巴细胞数。芬戈莫德在多发性硬化症中发挥治疗效应的机制不知道,但可能涉及减低淋巴细胞移入中枢神经系统。

12.2 药效学
心率和节律
在治疗起始时芬戈莫德引起心率和AV传导短暂减低[见警告和注意事项(5.1)]。在头6小时给药后中见到心率最大下降,在第一天达到负性频率作用的70%。在第一天后心率逐步增加,慢性治疗开始的1个月内返回至基线值。

心脏自主反应,包括心率的昼夜变异和对运动反应,不受芬戈莫德治疗影响。

芬戈莫德治疗不伴随心输出量减低。

延长QT间期的潜能
在一项彻底QT间期研究中在稳态时给予剂量1.25或2.5 mg芬戈莫德,当芬戈莫德的负性频率作用仍存在时,芬戈莫德治疗导致QTc的延长,有90%可信区间(CI)的上界限14.0 ms。伴随芬戈莫德治疗无恒定QTc界外点发生率增加的信号,或绝对或从基线的变化。在MS研究中,无临床上有意义的QT间期延长,但在临床研究中患者不包括QT延长风险。

免疫系统
对血中免疫细胞数影响
在一项研究其中12例受试者接受GILENYA 0.5 mg每天,在首次剂量后4-6小时内淋巴细胞计数减低至约基线的60%。随着继续每天给药,淋巴细胞计数继续下降经历2-周阶段,达到低谷计数约500细胞/μL或约基线的30%。在一项安慰剂-对照研究中1272例MS患者(其中425例接受芬戈莫德0.5 mg每天和418例接受安慰剂),18%(N=78)患者用芬戈莫德0.5 mg达到谷值< 200细胞/μL,至少有1次。No 患者 on 安慰剂无患者达到低谷< 200细胞/μL。低淋巴细胞计数维持随慢性每天给予GILENYA 0.5 mg每天。

慢性芬戈莫德给药导致嗜中性计数轻度下降至约基线的80%。单核细胞不受芬戈莫德影响。

停止芬戈莫德治疗几天内外周淋巴细胞计数明显增加和典型地在1至2月达到正常计数。

对抗体反应的影响
在健康志愿者中一项稳态,随机化,安慰剂-对照研究用IgM和IgG滴度法评估keyhole limpet Hemocyanin (KLH)的免疫原性和肺炎球菌多糖疫苗(PPV-23)免疫接种。与安慰剂比较,用GILENYA 0.5 mg受试者中对KLH和PPV反应中抗原-特异性IgM滴度分别减低91%和25%。相似地,与安慰剂比较,用GILENYA 0.5 mg每天受试者中在对KLH和PPV反应中IgG滴度分别减低45%和50%。对GILENYA 0.5 mg当用 >4-倍增加在KLH IgG受试者数衡量反应者率是与安慰剂有可比性而对PPV-23 IgG较低25%,当用KLH和PPV-23 IgM增加 >4倍受试者数与安慰剂比较分别为较低75%和40%。皮肤迟发-型超敏反应测定对念珠菌和破伤风类毒素能力用GILENYA 0.5 mg每天受试者与安慰剂比较减低约30%。用芬戈莫德1.25 mg(在MS中较高于推荐剂量的一个剂量)免疫学反应进一步减低 [见警告和注意事项(5.2)]。

肺功能
单次芬戈莫德剂量 ≥5 mg(推荐剂量10-倍)伴随剂量-依赖气道阻力增加。在一项0.5,1.25,或5 mg/day共14-天研究中,芬戈莫德不伴随随运动受损的氧合作用[oxygenation]或氧气饱和度下降[oxygen desaturation]或对乙酰甲胆碱[methacholine]气道反应性的增加。用芬戈莫德治疗受试者对吸入β-激动剂有正常支气管扩张剂反应。

在一项有中度哮喘患者中14-天安慰剂-对照研究中,对GILENYA 0.5mg (MS中推荐剂量)未见效应。接受芬戈莫德1.25 mg(剂量高于MS中使用的推荐剂量)患者在10天治疗给药后6小时观察到平均FEV1减低10%。芬戈莫德1.25 mg伴随救治短作用 β-激动剂使用增加5-倍。

12.3 药代动力学
吸收
芬戈莫德的达峰时间Tmax为12-16小时。表观绝对口服生物利用度是93%,

摄取食物不改变芬戈莫德或芬戈莫德-磷酸的Cmax或暴露(AUC)。所以可服用GILENYA不考虑进餐。

每天1次给药后1至2个月内达到稳态血浓度和稳态水平大于初始剂量约10-倍。

分布
芬戈莫德高度(86%)分布在红细胞内。芬戈莫德-磷酸在血细胞内摄取较小<17%。芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸是 >99.7%蛋白结合。肾或肝损伤不改变芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸的蛋白结合。

芬戈莫德被广泛分布至机体组织分布容积约1200±260 L。

代谢
在人中芬戈莫德的生物转化通过三条主要通路:通过可逆性立体选择性磷酸化至芬戈莫德-磷酸的药理活性(S)-对映体,通过氧化生物转化,主要通过细胞色素P450 4F2同工酶和随后脂肪酸样降解至无活性代谢物,和通过形成芬戈莫德的类似物,药理学上无活性非极性神经鞘氨醇。

芬戈莫德是主要地通过人CYP4F2被代谢,CYP2D6、2E1、3A4、和4F12有较次要贡献。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可能改变芬戈莫德或芬戈莫德-磷酸的暴露,芬戈莫德的氧化中涉及多种CYP同工酶提示存在一种单个特异性CYP同工酶抑制剂时,芬戈莫德的代谢将不会受到很大的抑制。

单次口服给予[14C]芬戈莫德后,在血中主要芬戈莫德-相关组分,从对给药后直至816小时AUC的贡献判断,总放射性标记组分是芬戈莫德本身(23.3%),芬戈莫德-磷酸(10.3%),和无活性代谢物[M3羧酸代谢物(8.3%),M29神经鞘氨醇代谢物(8.9%),和M30神经鞘氨醇代谢物(7.3%)]。

消除
芬戈莫德血清除率是6.3±2.3 L/h,和平均表观末端半衰期(t1/2)为6-9天。芬戈莫德-磷酸与芬戈莫德的血水平在末端相平行下降两者产生相似的半衰期。

口服给药后,约81%剂量以无活性代谢物缓慢在尿中排泄。在尿中不排泄完整的芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸但它们是粪中的主要组分,各自量代表小于剂量的2.5%。

特殊人群
肾损伤
在有严重肾损伤患者中,芬戈莫德的Cmax和AUC分别增加32%和43%,而芬戈莫德-磷酸的Cmax和AUC分别增加25%和14%,表观消除半衰期无变化。根据这些发现,肾损伤患者适宜用GILENYA 0.5 mg剂量。两个代谢物(M2和M3)的全身暴露分别增加3-和13-倍。尚未完全确定这些代谢物毒性的特征。

尚未在有轻度或终点肾损伤患者中进行研究。

肝损伤
有轻,中,或严重肝损伤受试者中,未观察到芬戈莫德Cmax的变化,但芬戈莫德AUC分别增加12%,44%,和103%。在有严重肝损伤患者中,芬戈莫德-磷酸的Cmax减低22%和AUC无大变化。未在有轻或终点肝损伤患者中评价芬戈莫德-磷酸的药代动力学。轻度肝损伤受试者中芬戈莫德的表观消除半衰期无变化,但中度或严重肝损伤患者中延长约50%。

有严重肝损伤患者应严密监视,因不良反应的风险较大[见警告和注意事项(5.5)]。

有轻或中度肝损伤患者中无需调整剂量。

种族
由于在临床计划中非白人患者数低,不能适当评估种族对芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸药代动力学的影响。

性别
性别对芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸药代动力学无临床上显著影响。

老年患者
消除机制和群体药代动力学结果提示老年患者中不需要调整剂量。然而年龄超过65岁患者临床经验有限。

药代动力学 相互作用
酮康唑
在稳态时同时给予酮康唑(CYP3A和CYP4F的一种强抑制剂)200 mg每天2次和单次给予芬戈莫德5 mg导致芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸的AUC增加70%。应严密监视同时用GILENYA和全身酮康唑患者,因为不良反应的风险较大[见药物相互作用(7)]。

芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸同时给药抑制代谢的潜能
在合并的人肝微粒体和特殊的探针底物在体外抑制作用的研究显示在浓度直至治疗浓度的三个数量级,芬戈莫德有很小或无抑制以下CYP450酶活性的能力:CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5、或CYP4A9/11、和相似地芬戈莫德-磷酸对CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、或CYP3A4的活性有很小或无抑制能力。所以,芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸可能不减低主要通过被上述主要细胞色素P450同工酶代谢清除药物的清除率。芬戈莫德抑制CYP2C8和芬戈莫德磷酸抑制CYP2B6的潜能不知道。

芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸诱导其自身和/或同时给药代谢的潜能
在原代人肝细胞中检查芬戈莫德诱导人CYP3A4、CYP1A2、CYP4F2、和MDR1(P-糖蛋白)mRNA和CYP3A、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、和CYP4F2活性的潜能。与媒介载体对照相比芬戈莫德不诱导不同CYP450酶和MDR1的mRNA或活性;所以,在治疗浓度时预期芬戈莫德对测试的CYP450酶或MDR1无临床上有意义诱导作用。不知道芬戈莫德-磷酸诱导CYP450同工酶的潜能。

转运蛋白
在治疗浓度时,芬戈莫德以及芬戈莫德-磷酸期望不抑制被OATP1B1、OATP1B3、或NTCP转运摄取同时给药和/或生物制剂。相似地,期望它们不抑制乳腺癌耐药相关蛋白(breast cancer resistant protein,MXR)转运的,胆盐输出泵(bile salt export pump,BSEP),多药耐药相关蛋白2(multidrug resistance-associated protein 2,MRP2),和MDR1-介导转运的同时给药的流出和/或生物制剂。

环孢霉素[Cyclosporine]
在稳态时与环孢霉素同时给药单剂量芬戈莫德的药代动力学没有改变,环孢霉素稳态药代动力学也不被芬戈莫德改变。这些数据表明GILENYA可能不减低主要被CYP3A4清除药物的清除率并显示转运蛋白MDR1,MRP2,和OATP-C的强抑制作用不影响芬戈莫德的处置。

异丙肾上腺素,阿托品,阿替洛尔,和地尔硫卓
单剂量芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸暴露不受同时给予的异丙肾上腺素[isoproterenol]或阿托品[atropine]改变。 同样,同时与芬戈莫德个别地给予后面两药时,芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸的单剂量药代动力学而阿替洛尔[atenolol]和地尔硫卓[diltiazem]二者的稳态药代动力学无变化。

群体药代动力学分析
在MS患者中进行一项群体药代动力学评价没有提供氟西汀[fluoxetine]和帕罗西汀[paroxetine](强CYP2D6抑制剂)和卡马西平[carbamazepine](强酶诱导剂)对芬戈莫德或芬戈莫德-磷酸给药前浓度显著影响的证据。此外,下列经常同时开处方物质对芬戈莫德或芬戈莫德-磷酸给药前浓度没有临床上有意义的效应(<20%):巴氯芬baclofen,加巴喷丁[gabapentin],奥昔布宁[oxybutynin],金刚烷胺[amantadine],莫达非尼[modafinil],阿米替林[amitriptyline],普瑞巴林[pregabalin],和皮质甾体。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生,突变发生,生育力损伤

在小鼠和大鼠中进行芬戈莫德的口服致癌性研究。在小鼠中,芬戈莫德被给予口服剂量0,0.025,0.25,和2.5 mg/kg/day直至2年。在雄性和雌性中在中和高剂量时恶性淋巴瘤的发生率增高。最低检测剂量(0.025 mg/kg/day)是低于在体表面积(mg/m2)基础上推荐人剂量(RHD)0.5 mg/day。在大鼠中,芬戈莫德被口服给予剂量0,0.05,0.15,0.5,和2.5 mg/kg/day。未观察到肿瘤增加。测试的最高剂量(2.5 mg/kg/day)在体表面积(mg/m2)基础上约为推荐人剂量(RHD)的50倍。

在一组在体外(Ames,小鼠淋巴瘤胸苷激酶,哺乳动物细胞染色体畸变)和体内(小鼠和大鼠微核)分析中芬戈莫德为阴性。

在交配前和期间当芬戈莫德被口服给予(0,1,3,和10 mg/kg/day)雄性和雌性大鼠,在雌性中并继续至怀孕第7天,直至最高测试剂量(10 mg/kg),是在体表面积(mg/m2)基础上为推荐人剂量(RHD)的约200倍未观察到对生育力的效应。

13.2 动物毒理学和/或药理学
在两种不同株大鼠和犬及猴中观察肺毒性。主要发现包括肺重增加,伴随平滑肌肥厚,肺泡发过度膨胀,和/或胶原增加。在所有物种中在尸检时观察到肺塌陷不充分或缺乏,一般与显微镜变化相关。慢性研究在大鼠和猴中,在所有测试口服剂量观察到肺毒性。在大鼠中测试最低剂量(在2-年致癌性研究0.05 mg/kg/day)和猴(在39-周毒性研究0.5 mg/kg/day)在体表面积mg/m2 基础上分别是相似于和接近推荐人剂量(RHD)的20倍。

在猴中52-周口服研究,伴随氯胺酮[ketamine]给药在3和10 mg/kg/day剂量观察到呼吸窘迫;大多数累及动物变成缺氧和需要给氧。因为氯胺酮一般不伴随呼吸窘迫,这个效应是归咎于芬戈莫德。在以随后一在大鼠研究,氯胺酮显示加强芬戈莫德的支气管收缩效应。不清楚这些发现与人的关联。

14 临床研究
在复发缓解型MS患者(复发缓解型多发性硬化[RRMS])中2项研究评价每天1次给予GILENYA 0.5 mg和1.25 mg显示GILENYA的疗效。两项研究包括随机化前2年期间至少已经受2次临床复发患者或随机化前1年期间至少1次临床复发,和有扩展残疾状态计分(EDSS)从0至5.5。研究1是一项2-年随机化,双盲,安慰剂-对照研究在复发缓解型多发性硬化[RRMS]患者中至少既往3个月未曾接受任何干扰素-β或醋酸格拉默[glatiramer acetate]和至少既往6个月未接受任何那他珠单抗。在筛选时,每3个月和在怀疑复发时进行神经学评价。在筛选时,第6个月,第12个月,和第24个月进行MRI评价。主要终点是年复发率。

在基线时中位年龄是37岁,中位疾病时间是6.7岁和中位扩展残疾状态计分(EDSS)是2.0。患者被随机化接受GILENYA 0.5 mg(n=425),1.25 mg(n=429),或安慰剂(n=418)直至24个月。对研究药物0.5 mg中位时间是717天,1.25 mg为715天和安慰剂为719天。

用GILENYA治疗患者比接受安慰剂患者年复发率显著较低。第二个终点至3-个月确证残疾进展的时间,当用在扩展残疾状态从基线增加至少1点衡量(基线扩展残疾状态5.5的患者增加0.5点)持续共3个月。用GILENYA治疗与安慰剂比较至3-个月确证残疾进展开始时间显著延迟。1.25 mg剂量比GILENYA 0.5 mg剂量没有导致增加效益。表2和图1中显示这个研究的结果。

图1  研究1–至3-个月时确证残疾进展(ITT人群)

研究2是在复发缓解型多发性硬化[RRMS]在既往6个月中未接受任何那他珠单抗患者中的一项1-年随机化,双盲,双重模拟,阳性对照研究。以前治疗用干扰素-β或醋酸格拉默允许至随机化时间。

在筛选时,每3个月,和在怀疑复发时进行神经学评价。在筛选和在第12个月时进行MRI评价。主要终点是年复发率。

中位年龄是36岁,中位疾病时间为5.9年,和在基线时中位扩展残疾状态计分(EDSS)为2.0。患者被随机化接受GILENYA 0.5 mg (n=431),1.25 mg(n=426),或干扰素β-1a,30 μg通过肌肉途径(IM)每周1次(n=435)至12个月。用研究药物中位时间用GILENYA 0.5 mg365天,1.25 mg 354天和干扰素β-1a IM361天。

用GILENYA治疗患者0.5 mg比接受干扰素β-1a IM患者年复发率显著较低。关键第二终点是新和新增大T2病变数和3-个月确证残疾进展开始时间用扩展残疾状态从基线至少增加1-点衡量(对基线扩展残疾状态5.5增加0.5点)持续共3个月。用GILENYA治疗患者比接受干扰素β-1a IM患者新和新增大T2病变数显著较低。1年时GILENYA和干扰素β-1a-治疗患者间至3-个月确证残疾进展时间差别不显著。1.25 mg剂量不比GILENYA 0.5 mg剂量导致另外效益。表3中显示此研究结果。


 研究1和研究2的合并结果显示在按性别,年龄,既往MS治疗,和疾病活动度定义的子组中与对比药比较恒定和统计上显著年复发率减低。



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