NEJM：普拉格雷和氯吡格雷对ACS疗效相似

    慕尼黑——杜克大学的Matthew T. Roe博士在欧洲心脏病学会（ESC）2012年会上报告了一项入组超过9,000例患者的前瞻性随机试验结果：在治疗非ST段抬高性急性冠脉综合征（ACS）患者时，普拉格雷相对于氯吡格雷而言并无明显的总体疗效优势。

    通过在受试者中对普拉格雷和氯吡格雷进行比较，“靶向血小板抑制以明确急性冠脉综合征的最佳内科治疗策略”（TRILOGY ACS）试验提供了可靠的新安全性数据，并且高度提示普拉格雷在某些方面胜过氯吡格雷。不过两药在主要疗效终点方面相似，难免会让人质疑使用较昂贵的普拉格雷治疗非ST段抬高性ASC的做法，这类患者绝大多数首先接受内科治疗而非血管重建治疗。

    “在这项针对接受内科治疗而未接受血管重建治疗的ACS患者的迄今最大规模临床试验中，在2.5年随访期间，普拉格雷对75岁以下患者的疗效与氯吡格雷无统计学差异。”这项研究同期发表在《新英格兰医学杂志》在线版上（N.Engl.J.Med.2012;367:doi:10.1056/NEJMoa1205512）。

    现行的ESC非ST段抬高性ACS治疗指南认为， 普拉格雷适用于已知冠状动脉解剖且将转而接受PCI的患者（Eur. Heart J. 2011;32:2999-3054）。意大利G. d’Annunzio大学心内科主任Raffaele De Caterina博士指出：“我认为这一建议不宜修改。”另一方面，该指南称另一种强效抗血小板药物替卡格雷适用于有缺血事件中高风险的所有患者，不论其初始治疗如何。关于替卡格雷的建议主要基于对血小板抑制与患者结局（PLATO）试验的一项预设的亚组分析结果（BMJ 2011;342:d3527）。

    TRILOGY ACS试验对年龄≥75岁和体重＜60 kg的患者将10 mg/d普拉格雷这一标准剂量减半。结果显示，普拉格雷组严重或颅内出血发生率与氯吡格雷组无显着差异，与早前的“对心肌梗死患者采用普拉格雷-溶栓以优化血小板抑制的治疗结局”（TRITON-TIMI）38试验的结果大相径庭（N. Engl. J. Med. 2007;357:2001-15）。

    “调整剂量似乎能有效解决老年人过多出血的问题。”TRITON-TIMI 38试验的主要研究者、布里格姆妇女医院的Elliott M. Antman博士评论认为。TRILOGY ACS试验的主要研究者之一、杜克大学的E. Magnus Ohman博士表示：“本次报告的安全性数据非常令人欣慰，这项试验对抗血小板治疗进行了迄今最常时间的随访。它表明一种药物剂量并不适用于所有患者。”

    这项试验在7,243例年龄≤75岁的受试者中考查了主要疗效终点。在中位时间17个月、至多达到30个月的随访中，普拉格雷组患者13.9%达到联合主要终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中），而氯吡格雷组为16%，差异未达到统计学显着性。

    这项试验预设了一项二次分析，针对复发性心血管事件（而主要分析针对初次事件）。结果显示，普拉格雷组和氯吡格雷组分别有459例患者和530例患者出现复发性事件，普拉格雷组风险相对降低15%，达到了统计学显着性。

    此外，在主要疗效终点方面，两组在随访的头12个月内几乎完全一致。但此后两组出现明显差异，事后分析显示头12个月之后普拉格雷组的主要终点发生率降低了28%，达到了统计学显着性。此前的TRITON-TIMI 38却并未显示普拉格雷的益处较晚显现，而是显示接受PCI的患者能迅速从普拉格雷治疗中获益。Antman博士在接受采访时表示，一种可能的解释是，TRITON-TIMI 38受试者使用的高致栓性药物增加了短期内血栓形成风险，而在TRILOGY ASC中，接受内科治疗的受试者较慢出现血栓事件。

    TRILOGY ACS 试验由普拉格雷（Effient）的生产商礼来和第一三共资助。Roe博士曾接受由礼来、第一三共及其他药企提供的咨询费，曾获得由礼来等药企提供的研究资金和由阿斯利康和杨森提供的演讲费。De Caterina博士承认曾担任礼来、第一三共、阿斯利康和拜耳的讲者和接受其提供的酬金。Ohman博士报告曾接受由礼来和第一三共提供的经费支持和差旅费，并从其他药企获得咨询费和演讲费。

    相关评论：药物选择取决于费用、安全性和疗效

    TRILOGY ACS的结果表明，普拉格雷对于接受内科治疗的ACS患者在主要终点方面并不总体优于氯吡格雷，但同时也表明普拉格雷有2个非常诱人的优点：显着减少复发性缺血性冠脉事件，在开始治疗1年以后显着减少不良事件。复发性事件分析是预设的，而且是一个具有重要临床意义的终点；1年里程碑分析是一项事后分析。但由于在主要终点方面无显着优势，因此其他终点方面只能建立假设。

    普拉格雷的安全性结果非常令人欣慰。研究者除外了有卒中史的患者，且对年龄≥75岁和体重＜60 kg的患者采用5 mg/d这一减半剂量，从而消除了普拉格雷组相对于氯吡格雷组的额外主要出血事件。

    氯吡格雷目前在美国已有仿制药，而且价格大大低于普拉格雷。“如果费用不是问题，我可能更倾向于对类似TRILOGY ACS受试者的这类患者使用普拉格雷，原因是可能获得更好的疗效且不增加风险。然而费用当然是个问题，而且这一现实在普拉格雷专利期结束之前都不会改变。”

    但药物选择的问题并不限于此，因为还有第三种可选药物——替卡格雷。PLATO试验的一项预设亚组分析在初始未接受有创治疗的非ST段抬高性ACS患者中比较了替卡格雷与氯吡格雷。这一人群与TRILOGY ACS受试者非常相似。这项亚组分析结果显示，替卡格雷的疗效显着优于氯吡格雷，这与PLATO试验的总体结果一致。

    但PLATO试验的总体结果及其亚组分析结果还显示，替卡格雷的主要出血风险明显高于氯吡格雷，而且与普拉格雷相似，替卡格雷的价格也远高于氯吡格雷。不仅如此，替卡格雷需每日服药2次，而氯吡格雷和普拉格雷每日服药1次即可。

    “如果是治疗TRILOGY ACS类型的患者，费用不成问题，患者似乎愿意依从治疗方案，而且其出血风险相对较低，那么我会选用疗效更佳的替卡格雷。然而如果费用是重要的考虑因素，或者我担心患者对每日服药2次的依从性不佳，或者患者的出血风险较高，那么氯吡格雷可能是最佳选择。”

    DEEPAK L. BHATT是波士顿退伍军人事务部医疗系统的心内科主任。他参与了TRILOGY ACS试验，并报告称接受了由多家药企提供的经费支持，但不包括TRILOGY ACS试验的赞助商。

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