Lancet Oncol：帕尼单抗对KRAS野生型转移性结直肠癌非劣于西妥昔单抗（ASPECCT研究）
2014-04-28 MedSci MedSci原创
抗-EGFR单克隆抗体帕尼单抗和西妥昔单抗对化疗难治性KRAS基因外显子2野生型转移性结直肠癌患者有效。一项ASPECCT研究评估了帕尼单抗与西妥昔单抗在这些患者中的疗效和毒副反应。初步结果曾经在2013年欧洲癌症会议上公布，现结果在线发表于《柳叶刀肿瘤学》杂志。 在这项随机、开放标签的3期研究中，参加试验的患者（来自北美，南美，欧洲，亚洲，非洲和澳大利亚治疗中心）年龄在18岁或以上，均为化
抗-EGFR单克隆抗体帕尼单抗和西妥昔单抗对化疗难治性KRAS基因外显子2野生型转移性结直肠癌患者有效。一项ASPECCT研究评估了帕尼单抗与西妥昔单抗在这些患者中的疗效和毒副反应。初步结果曾经在2013年欧洲癌症会议上公布，现结果在线发表于《柳叶刀肿瘤学》杂志。
在这项随机、开放标签的3期研究中，参加试验的患者（来自北美，南美，欧洲，亚洲，非洲和澳大利亚治疗中心）年龄在18岁或以上，均为化疗难治性转移性结直 肠癌，ECOG评分在2分或以下，KRAS外显子2状态为野生型。使用计算机生成的随机序列，我们以1:1分配患者（按地理区域和ECOG评分进行分层） 接受帕尼单抗（6mg/kg，每2周一次）或西妥昔单抗（初始剂量为400mg/m2；之后250mg/m2，每周一次）治疗。
主要研究终点为总生存期非劣效性评估（西妥昔单抗治疗效果≥50％；既往西妥昔单抗加最佳支持治疗：单用最佳支持治疗的风险比HR为0.55）。主要分析包括接受一次或多次剂量帕尼单抗或西妥昔单抗治疗患者每次的分配治疗。这项试验的招募工作已经关闭。
在 2010年2月2日至2012年7月19日期间，我们招募了1010例患者并对他们进行了随机治疗，其中999例开始了研究治疗：499例接受帕尼单 抗，500例接受西妥昔单抗。总生存期初步分析显示，帕尼单抗不比西妥昔单抗差（Z分数-3.19，P=0.0007）。帕尼单抗及西妥昔单抗的中位总生 存期分别为10.4个月（95%CI 9.4-11.6）和10.0个月（95%CI 9.3-11.0），HR 0.97（95%CI 0.84-1.11）。帕尼单抗达到了西妥昔单抗对总存活率作用的105.7%（95％CI 81.9-129.5）。
两治疗组任何级别和3-4级不良事件发生率相似。帕尼单抗组62例（13%），西妥昔单抗48 例（10%）出现3-4级皮肤毒性。帕尼单抗3-4级输液反应发生率较西妥昔单抗低（1＜0.5%]：9[2%]），帕尼单抗组3-4级低镁血症率较高（35例[7%]：13例[3%]）。我们记录了一例治疗相关严重不良事件：1例西妥昔单抗患者出现肺部感染。
研究结果显示，帕尼单抗不劣于西妥昔单抗，这些药物对这一患者人群的总生存获益相似。这两种药物都有预期毒性谱，疗效和毒性一致，3-4级输液反应率和给药方案差异较小但具有统计学意义，这或许可指导医师选择抗EGFR治疗方案。
原始出处：
Price TJ, Peeters M, Kim TW, Li J, Cascinu S, Ruff P, Suresh AS, Thomas A, Tjulandin S, Zhang K, Murugappan S, Sidhu R.Panitumumab versus cetuximab in patients with chemotherapy-refractory wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (ASPECCT): a randomised, multicentre, open-label, non-inferiority phase 3 study.Lancet Oncol. 2014 Apr 11. pii: S1470-2045(14)70118-4.
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相关评论：
在ASPECCT试验以前，应用西妥昔单抗治疗被认为有延长总生存期的优势，而帕尼单抗则没有。这可能是由于在帕尼单抗试验中存在较多的交叉反应引起的。这种交叉反应很可能削弱了总生存的优势。这也是在提及这两种药物时的一个讨论点。因此，设计了ASPECCT试验来确认是否这两种药物其中一种优于另一种。
该研究纳入了999例KRAS野生型的转移性结直肠癌的患者作为研究对象。这些患者之前曾经接受过伊立替康、奥沙利铂和氟尿嘧啶方案的来治疗（或贝伐单抗）转移性疾病，但是之前未接受过EGFR抗体的治疗。
患者被随机分配到帕尼单抗（6 mg/kg 每两周一次）组和西妥昔单抗（400 mg/m2 随后每周250mg/m2）组。在原定计划中，两组中不允许出现交叉反应，但现实中每个组中都会有相等的一小部分会出现这种情况。之前的NCICCTG C0.17实验发现，与最佳支持治疗相比，如果帕尼单抗能达到西妥昔单抗总生存期疗效的一半以上。
帕尼单抗的效果不劣于西妥昔单抗
根据研究结果显示，在一个中位数为9个月的随访研究中，帕尼单抗的效果不劣于西妥昔单抗。帕尼单抗组的总生存期的中位数为10.4个月，而西妥昔单抗的为10.0个月(风险比HR=0.97；P=0.0007)。Z评分为–3.19（非劣性标准为Z<–1.96）。二者无症状生存期的中位数也是相似的，帕尼单抗为4.1个月，而西妥昔单抗为4.4个月，有效率分别为22.0% 和19.8%。
两组药物的安全性与之前研究报道的一致。帕尼单抗组与西妥昔单抗组的严重不良反应的发生率分别为30.4%和33.6%，分别有13.9%和12.1%的患 者因不良反应而停药。其中3级或4级的不良反应皮肤毒性(其发生率分别为12.5% 和 9.5%)和低镁血症(其发生率分别为7.2% 和2.6%)在帕尼单抗组更常见，而输液反应(其发生率分别为0.2% 和1.8%)在西妥昔单抗组更常见。二者腹泻的发生率没有明显差别。
专家观点：
来自西班牙Vall d’Hebron大学胃肠肿瘤主任的Josep Tabernero教授对ASPECCT研究进行评论。
他说，这项研究的目的是回答一个“合理的问题”也就是帕尼单抗是否与已经证实总生存优势的西妥昔单抗具有同样的有效性。
这项大型研究提供了一个非常具有挑衅性的信息量，在有效率、无进展生存和总生存方面，显示的结果都是完全等效的。tabernero教授补充道，研究结果不能被应用到其他的方案或其他肿瘤当中。
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