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Clin Cancer Res:一种CAR-T疗法,对抗多种儿童肿瘤

2019-1-30 作者:陈莫伊   来源:生物探索 我要评论0
Tags: CAR-T  实体瘤  免疫疗法  

近几年,免疫疗法的发展颠覆了癌症治疗,突破进展层出不穷。

上周,在小鼠研究中,斯坦福大学的科学家们开发了一种新型CAR-T疗法,可根除多种类型的儿童肿瘤。

该成果于1月17日发表在Clinical Cancer Research杂志上,进一步证明了,这类细胞免疫疗法对抗实体瘤(包括脑瘤)的潜力。

攻克实体瘤是研究热点

2017年,美国FDA批准了2款CAR-T疗法( Kymriah和Yescarta)上市,用于治疗儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病,以及特定类型的非霍奇金淋巴瘤

然而,尽管CAR-T技术给血癌患者带来了新的希望,但在实体瘤治疗方面“成绩却不是很理想”,常常导致严重的副作用:如细胞因子风暴——1种潜在的致命炎症反应,可能会导致某些患者的器官衰竭。

如何扩大CAR-T疗法的应用范围?CAR-T技术能不能治疗实体瘤?这是很多科学家团队正在探索的问题。

其中,哈佛大学医学院的Robbie Majzner博士及其同事一直在尝试开发能够用于治疗儿童脑瘤和实体瘤的CAR-T技术。

CAR-T疗法的治疗过程:从患者体内分离出T细胞——改造T细胞(给T细胞装“导航”,即CAR,作用是识别癌细胞上的“信号灯”)——体外扩增CAR-T细胞——回输到患者体内——抗癌。图为Robbie Majzner 博士(图片来源:Steve Fisch)

找到关键的癌细胞“信号灯”

CAR-T疗法的CAR是一种能够特异性识别癌细胞的“导航”,T是发挥抗癌作用的T细胞。要想成功杀伤癌细胞,必须在癌细胞上找到能够让“导航”识别的“信号灯”,也就是所谓的“靶点”。

理想的“信号灯”是在癌细胞上高表达(很多),但在健康细胞中不表达或极少表达。这种情况下,CAR-T细胞能够只攻击癌细胞不攻击健康细胞,从而达到安全抗癌的效果。

该研究中,科学家们筛选了388个儿童肿瘤样本,以检测癌细胞中一种名为B7-H3的靶点的表达。选择B7-H3是因为,先前已有研究表明,该靶点可能是一个不错的选择。

分析结果显示,84%的样本表达了B7-H3,70%的样本中B7-H3的表达水平很高。尤其让人兴奋的是,科学家们在多种类型的儿童癌症中发现B7-H3高表达,包括尤文肉瘤(骨肿瘤)、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、成神经细胞瘤和髓母细胞瘤(脑肿瘤)。

多种肿瘤“消失了”

确定了靶点后,科学家们设计了6种靶向B7-H3的CAR-T细胞,并在培养皿中进行测试。表现最好的CAR-T细胞被用于进一步研究。

接着他们用几种儿童癌症异种移植模型(异种移植是指将人类肿瘤移植到小鼠体内)测试了表现突出的CAR-T细胞。

在移植了骨肉瘤或尤文肉瘤(两种都是骨肿瘤)的小鼠中,CAR-T细胞根除了肿瘤。被治疗的小鼠寿命显着长于对照组小鼠的寿命。

“肿瘤就这样消失了,并且这是发生在所有小鼠身上,这很令人兴奋。”Majzner博士感慨道。

研究人员进一步证实,通过手术切除患有骨肉瘤的小鼠的原位肿瘤后,再测试CAR-T细胞能否杀死扩散到肺部的癌细胞,依然能够证明,这类疗法具有良好的抗癌作用。接受治疗的小鼠寿命显着长于对照组小鼠。

他们还在移植了髓母细胞瘤的小鼠中测试了CAR-T细胞。结果显示,被注射到血液中的CAR-T细胞能够穿过血脑屏障(该屏障是人体的天然防御系统,使药物很难到达大脑),消灭肿瘤。

计划开展 I期临床试验

此外,研究显示,这类CAR-T细胞不会攻击B7-H3表达水平低的细胞,这是一个好消息,因为,一些健康细胞会表达低水平的B7-H3。

那么,靶向B7-H3的CAR-T疗法究竟能否用于人类癌症的治疗呢?研究小组正计划开展一系列的I期临床试验,以回答这一问题。

需要指出的是,这类疗法存在一类风险:可能会让一些罕见的不表达B7-H3的癌细胞留在体内,从而导致癌症复发。

针对这一问题,科学家们正在开发能够识别多个癌细胞“信号灯”的CAR-T细胞,为未来的临床试验中可能遇到的问题做准备。

作者们认为,未来,这种创新疗法将给复发或转移性癌症患者提供福音。

原始出处:Robbie G. Majzner, Johanna L Theruvath, Anandani Nellan, et al. CAR T cells targeting B7-H3, a Pan-Cancer Antigen, Demonstrate Potent Preclinical Activity Against Pediatric Solid Tumors and Brain Tumors. Clin Cancer Res. January 17, 2019



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