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罗沙司他治疗肾病贫血,或年底国内上市

2018/11/17 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论0

目前全世界范围慢性肾病的发生率达8%-16%,而在中国,慢性肾病发生率达10.8%,慢性肾病病人大约有1.2亿人,其中大约有四十万是需要接受透析治疗的肾性贫血患者,这部分人群保持着两位数的增长率。

肾性贫血的纠正是慢性肾脏病(CKD)管理中至关重要的一环,其临床治疗长期依赖铁剂与红细胞生成刺激剂(ESAs),但管理现状并不理想,大量肾性贫血患者的治疗需求尚未得到满足,领域内也始终未见突破。有关低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)的最新临床研究频传捷报,为肾性贫血管理带来了新的希望。

传统认为,促红细胞生成素(EPO)产生不足是导致肾性贫血的最重要原因,然而这一观点正经受挑战。研究显示,肾性贫血是由多致病因素、多机制导致的疾病,在这当中,低氧诱导因子(HIF)作为细胞转录因子,通过对 EPO、铁代谢等下游靶基因表达的调控,促红细胞生成,使机体恢复氧平衡,而其亚单位 HIF-α的降解受 HIF-脯氨酰羟化酶调节。

罗沙司他(Roxadustat)是用于治疗肾性贫血的首个口服小分子 HIF-PHI,能够在氧分压正常的情况下抑制 HIF-脯氨酰羟化酶,稳定 HIF-α,促内源性 EPO 生成及改善铁吸收利用,综合调控促进红细胞生成。

日本药企安斯泰来(Astellas)近日宣布,评估实验性药物roxadustat(罗沙司他)治疗非透析慢性肾脏病(CKD)患者贫血的首个III期临床研究ALPS达到了主要终点。

这是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究,治疗持续时间为52-104周。入组者为未接受透析并伴有贫血的CKD患者[平均筛查血红蛋白(Hb)<10g/dL]。研究中,患者以2:1的比例随机分配接受roxadustat或安慰剂。该研究的目的是评估roxadustat相对于安慰剂的疗效和安全性,研究有2个主要终点:1)最初24周达到Hb应答的患者比例(用于美国监管申请提交);2)Hb从基线至治疗第28-52周期间平均水平的变化,不管是否实施了补救治疗(用于欧洲药品管理局监管申请提交)。

数据显示,该研究达到了主要终点:与安慰剂相比,roxadustat在治疗最初24周内Hb应答率和第28-52周Hb相对基线的变化方面均表现出优越性。该研究中的初步安全性分析显示,roxadustat的安全性与之前在伴有贫血的CKD患者中开展的临床研究一致。进一步的详细数据将在未来召开的医学会议上公布。

ALPS研究是安斯泰来主要在欧中非(EMEA)开展的3个III期临床研究中的第一个。该研究是安斯泰来与其合作伙伴FibroGen开展的针对roxadustat更广泛的全球III期临床开发项目的一部分,并最终将用于支持该药物在欧洲的监管申请。

安斯泰来罗沙司他肾病相关贫血3期临床成功 或年底国内上市

▲roxadustat的分子结构式(图片来源:New Drug Approvals)

据估计,CKD影响全球超过2亿人。尽管CKD可在任何年龄出现,但随时间推移患病率显著增加,在老龄化人群中更为常见。贫血是CKD的常见并发症,与透析和非透析人群的显著发病率和死亡率相关。此外,CKD既可能是血管疾病的原因,也可能是心血管疾病的结果,并且现在已成为一个重要的全球医疗保健问题,代表着一个庞大且日益增长的未满足医疗需求。除了肾移植,目前没有可以治愈CKD或者阻止CKD患者肾功能恶化的方法。

CKD患者当前的抗贫血疗法主要是注射促红细胞生成素(EPO),这是一种人体内源性糖蛋白激素,可刺激红细胞生成。与现有注射疗法相比,roxadustat有望提供一种更便捷(口服)、更安全的治疗选择。

目前,安斯泰来正与FibroGen合作开发roxadustat,用于在包括欧洲、独立国家联合体、中东和南非在内的地区治疗CKD和骨髓增生异常综合症患者的贫血。FibroGen也正在与阿斯利康合作,在美国、中国和其他市场开发和商业化该药物,用于治疗CKD患者的贫血。

安斯泰来罗沙司他肾病相关贫血3期临床成功 或年底国内上市

roxadustat在中国的审评进度

\早在去年10月中旬,CFDA就已受理FibroGen中国子公司珐博进(中国)医药技术开发有限公司(简称“珐博进”)提交的1类新药roxadustat(FG-4592,罗沙司他)用于治疗透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)以及非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)患者贫血的上市申请。并于去年12月18日被CDE以“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”的理由纳入优先审评,预计将在今年第四季度获得CNDA批准。

如果获批,roxadustat将是全球首个上市的HIF-PH抑制剂,中国也将是第一个批准roxadustat的国家。届时,阿斯利康将负责该药物在中国市场的商业化推广工作。据估计,中国的CKD患者约有1.195亿,接受透析的CKD人群超过40万,而且以两位数的增幅快速增长,因此需要抗贫血疗法的患者日益增多。

现在主要有四家公司在进行PHD抑制剂的开发, 分别有Fibrogen的罗沙司他(roxadustat)、Akebia的vadadustat、GSK的Daprodustat以及Bayer的molidustat。其中,除Akebia的vadadustat外,其他均已进行了国内临床申请;其中,美国生物制药公司Fibrogen的罗沙司他在2017年年底,被国家药品评审中心(CFDE)以“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”的新药被列为优先审评药物,预期在2018年第3季度前后上市。

文章参考来源:

1、Astellas Announces Positive Topline Results for Global Phase 3 Trial of Roxadustat in Chronic Kidney Disease (CKD) Patients with Anemia not on Dialysis

2、Pipeline(http://www.fibrogen.com/pipeline/)



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