中南药学：1例老年患者多重耐药铜绿假单胞菌肺部感染治疗的病例分析

铜绿假单胞菌（PseudomonaAaeruginosa，PA）又称绿脓杆菌，是临床常见的条件致病菌，其引起下呼吸道感染病死率极高；当人体接受侵袭性操作或免疫力下降时，常会导致感染的增加，临床多见于长期应用激素、机械通气、免疫缺陷以及使用多种广谱抗菌药等情况。近年来随着广谱抗菌药的广泛使用，PA耐药现象日趋严峻，多重耐药和泛耐药菌株给临床治疗带来困难，因而如何合理使用抗PA药物具有重要意义。现就临床药师参与1例老年患者多重耐药PA肺部感染病例的治疗实践与体会分析如下。

患者，女性，87岁，因“反复咳嗽咳痰10＋年，伴活动后胸闷、气促，加重伴意识丧失1＋h”于2015年11月26日急诊平车入院。患者10年前因受凉后出现咳嗽、咳痰，咳中等量白色泡沫痰，每年发作时间累计达3个月，未予重视，症状反复且逐年加重。2年前于本院诊断腰椎结核，予“异烟肼片0.3gqd，利福平胶囊0.45gqd、吡嗪酰胺胶囊0.5gtid、乙胺丁醇片0.75gqd”，1＋年后复查治愈；5月前于外院考虑阿尔茨海默病？平时予“奥氮平片2.5mgqd，盐酸多奈哌齐片2.5mgqd”，余无特殊，无食物、药物过敏史。入院查体：体温36.2℃，呼吸25次?min－1，脉搏105次?min－1，血压122/68mmHg（1mmHg＝133.2Pa），神志昏迷，双肺呼吸音减低，双肺闻及湿性啰音及哮鸣音，双下肢轻度指凹性水肿。入院后胸片提示：双肺感染；血常规示：白细胞（whitebloodcells，WBC）13.46×109?L－1，中性粒细胞百分比（neutrophilpercentage，NEUT）94.3%；生化示：血肌酐（serumcreatinine，SCr）45.1μmol?L－1，C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）8.15mg?L－1；入院诊断：①慢性阻塞性肺疾病急性加重期并呼吸衰竭；②右侧股骨头置换术后；③左顶叶硬膜下血症清除术后；④阿尔茨海默病？

患者入院后予美罗培南经验性抗感染治疗，溴己新祛痰，多索茶碱平喘，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠营养神经等对症支持治疗。12月1日复查WBC、CRP等感染指标较前下降，咳嗽、咳痰、呼吸困难较前明显改善，遂停用美罗培南，更换为哌拉西林他唑巴坦降阶梯治疗。12月3日患者WBC、CRP、NEUT较前升高，咳嗽、咳痰、呼吸困难较前加重，12月7日/12月12日痰培养回示多重耐药PA，2次胸片提示：肺部病变较前进展，根据药敏结果先后换用环丙沙星、头孢哌酮舒巴坦抗感染。鉴于目前治疗反应不佳，咳嗽、咳痰未见明显改善，12月17日请临床药师会诊，临床药师在查阅PA相关文献时了解到，PA为获得性医院感染主要定植细菌之一，重症监护病房（intensivecareunit，ICU）内侵袭性操作比较多，特别是气管插管、中心静脉置管、留置导尿管、脑室液引流及多种监护设备的应用破坏了患者机体屏障，更容易获得PA感染，造成严重的医院内继发感染。该患者具有多项危险因素，在多次痰培养回示多重耐药PA的同时，肺部影像学提示感染较前进展，伴咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状加重；综上需考虑该菌致病可能性大，应予以积极处理。临床药师结合患者用药史，建议调整抗感染治疗方案为美罗培南＋阿米卡星＋阿奇霉素，临床采纳。12月19日和12月20日，连续2d痰培养再次回示多重耐药PA，考虑调整方案仅2d，患者体温较前下降，咳嗽、咳痰症状较前缓解，继续目前三联抗感染治疗。12月22日复查血常规基本恢复正常，至12月25日患者体温正常，咳嗽、咳痰较前减少，呼吸衰竭较前明显纠正，考虑治疗有效，转入普通病房继续治疗。

PA的耐药机制主要与该类菌高产染色体介导头孢菌素酶（AmPc）、产金属β-内酰胺酶（MBL）、超广谱β-内酞胺酶（ESBLs）、产氨基糖苷类修饰酶、氯霉素乙酰转移酶以及膜通透性下降、靶位改变等机制有关。针对多重耐药PA，单药治疗往往效果不佳，通常选用几种有效的抗菌药物联用，可具有不同程度协同作用。碳青酶烯类抗菌药物是对革兰阴性杆菌特别是PA抗菌活性最强的抗菌药物之一，是治疗PA重症感染的首选；Song等报道亚胺培南联合阿米卡星在体外抗多重耐药PA时46.0%呈现部分协同作用，而美罗培南联合阿米卡星时则50.0%呈部分协同作用。Park等研究亦证实多药联合治疗方案较单药方案可显著降低PA肺部感染患者的病死率。Safdar等纳入5个临床研究的meta分析比较了单药与多药联合治疗PA感染的疗效，结果显示联合治疗组的病死率较单药治疗组低50%（32%～79%）。

另外，PA耐药机制还包括形成生物被膜（bacterialbiofilm，BF），使细菌不易被抗菌药物渗透和杀灭，从而引起感染反复发作。目前国内外研究结果表明十四、十五元环大环内酯类药物及磷霉素等，具有一定抑制细菌BF形成的作用。阿奇霉素自身几乎没有抗PA的活性，但能抑制生物膜的形成，调节免疫，增强吞噬细胞的吞噬作用，抑制PA的一些毒性因子而增强其他抗PA药物的活性，改善疗效。美罗培南不仅能破坏PA新生BF结构，使BF破碎，且对PA有强大的杀菌作用。阿米卡星对游离状态的PA较敏感，但对BF状态的PA杀灭作用不强；三药联用分别作用于不同的靶点，而产生协同作用。2014年本院PA的耐药监测结果示美罗培南及阿米卡星对PA的敏感率均在80%以上。鉴于患者前期使用多种抗感染药物治疗效果欠佳，因此结合药敏结果、文献资料及本院细菌耐药情况建议医师换用美罗培南、阿米卡星、阿奇霉素三联方案抗感染治疗。

针对该患者的致病菌为多重耐药PA，故抗感染药物剂量尽可能给予大剂量；美罗培南为时间依赖性抗菌药物，评价其疗效的药代动力学和药效动力学（PK/PD）指标为体内抗菌药物血药浓度大于最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）的时间（即T＞MIC时间），而延长输注时间是增加T＞MIC时间的有效手段之一；对于常见耐药病原菌所致的医院感染可以达到接近最大的细菌学疗效，这一点对ICU危重患者经验性抗感染时尤为重要；3h输注的优点是既可以保证血药浓度、增加T＞MIC时间，又可以保证药液在室温下的稳定性以及临床使用的方便。目前患者生化示肌酐值51.4μmol?L－1，根据Cockcroft-gault公式计算出该患者的内生肌酐清除率为57.35mL?min－1；临床药师建议美罗培南给药剂量为1gq8h，并延长输注时间至3h。

阿米卡星为浓度依赖性抗菌药物，随着血药峰浓度升高，杀菌活性增强，还具有较长的抗菌后效作用，但该药物的治疗窗窄，不良反应较常见，其中有些是不可逆毒性，这是限制它在临床广泛使用的主要原因。应用阿米卡星全日剂量1次及2次给药治疗下呼吸道感染，在给药途径、疗程均相同的情况下，经比较全日剂量1次给药的肾毒性明显低于全日剂量分2次给药的肾毒性；考虑到患者年龄较大，建议给药剂量为0.4gqd，使用7～10d后停药；同时注意监测肾脏功能和血药浓度。

国内外关于阿奇霉素抑制BF的剂量及疗程的临床研究鲜有报道，有体外研究证实阿奇霉素在低于最低抑菌浓度时就能够阻断细菌密度感应系统，有效抑制藻酸盐和多糖的产生，从而抑制细菌BF的形成破坏其结构；临床药师建议给药剂量为0.5gqd，在连续使用阿奇霉素5d后，估计BF已破坏，药物能够渗入，为避免药物不良反应的增加，建议使用到第5日时停用。

方案调整后患者的体温呈下降趋势，3d后患者的体温正常，咳痰、咳痰较前明显好转，呼吸衰竭较前纠正，复查血常规基本正常，8d后患者病情稳定，成功脱离呼吸机，转入普通病房继续治疗；用药期间密切监测患者的肝肾功能，未见明显的不良反应。

目前治疗PA感染的重要策略主要包括尽可能预防，对感染高危患者进行合理的初始抗菌药物治疗以及合理使用抗菌药物，临床药师为患者提供了合理化用药建议，根据患者的病情变化适时调整抗感染治疗方案，为患者提供药学服务，取得了良好效果。

原始出处：

蒋翠云 ， 盛长城 ， 张纯萍 ， 张彩虹 ， 任少琳.1例老年患者多重耐药铜绿假单胞菌肺部感染治疗的病例分析.《中南药学》 , 2017 (1) :115-117