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“T+A”,也许就是要找的那个TA?解读肝癌免疫联合治疗的时代最强音

2019-7-29 作者:佚名   来源:肿瘤资讯 我要评论1
Tags: T+A  肝癌  免疫  治疗    

早发现早治疗,是抗击癌症的上策,但真正做起来也得有侧重点。不同国家和人种,在癌症发病率上可有很大的区别。比如要是在中国,下大力气预防欧美国家才高发的皮肤黑色素瘤,最后八成是吃力不讨好。

《柳叶刀》基于中国研究数据制作的这张图,基本就告诉中国人该先防什么了,至少在恶性肿瘤上,肺癌、肝癌和癌就得好好重视。在这三大癌症里,肺癌患者数最多,但生存率最低的是肝癌,患者的5年生存率只有12.6%。

发病多+治疗难,才会导致患者的生存率一直提不上去。就拿防癌来说,即将到来的7月28日是“世界肝炎日”,而在中国广泛传播的病毒性肝炎,尤其是乙肝,正是肝癌发病主要的危险因素之一,乙肝大国=肝癌大国啊。

防不好防,治也不好治。早期肝癌虽说有手术、肝移植、消融等一系列综合治疗手段,但不管怎么治,复发风险都在70%的数字上居高不下。至于晚期肝癌的治疗?说成是全球医学界的大难题,都不算夸张。

不过在免疫治疗掀起大潮的时代,地平线上也出现了久违的曙光:已经被FDA授予突破性疗法资格的PD-L1抑制剂Atezolizumab,联合抗血管生成药物贝伐珠单抗(安维汀)的免疫联合治疗方案(下文简称“T+A”方案),就是有潜力破解这道难题的一种新疗法。

全球第一个PD-L1抑制剂和全球第一个抗血管生成药物联手组成的“T+A”方案,是怎么敲开晚期肝癌这颗“铜豌豆”的呢?

理论和现实,总有那么些差别

免疫治疗出现之前,晚期肝癌的治疗探索,只能用“屡战屡败”来形容,迄今为止在临床II期和III期失败的试验接近100个。我们已经看到,免疫治疗在面对肺癌这个棘手的敌人时,超越了传统治疗手段,那么在肝癌上又如何呢?

科学家和医生选择让免疫治疗来攻坚,是有理论基础的。与其他实体肿瘤类似,肝癌的发生也少不了各种内外因导致的基因突变,这就会使癌细胞产生可以被免疫系统识别的新抗原,也就是说,肝癌具有免疫原性。

不过,肝癌偏偏还有两大特殊之处:一方面是肝脏本身的“天生缺陷”,作为人体清除病原体,调节免疫的主要器官之一,肝脏天生就处于一种免疫抑制状态,免疫系统对这里的异常情况并不敏感,于是癌细胞很容易逃避追杀。

另外一方面,不管是病毒性肝炎致癌,还是非酒精性和酒精性脂肪肝致癌,基本都要经过慢性炎症阶段,这会使肝脏整体进入一种免疫耐受状态——免疫细胞都去围剿病毒和炎症了,哪还顾得上躲在一边的癌细胞呢。

所以,免疫治疗在肝癌破局的关键点,就是充分激活不够敏感的免疫系统,让它们全力对抗肝癌。以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂,就是专门给免疫系统松绑的,招式按说是正好对路。

然而老话说,“先胖不算胖,后胖压倒炕”。理论和现实,往往不能划等号。

Nivolumab和Pembrolizumab两大风风光光的PD-1抑制剂,在肝癌治疗上初步探索还真取得了不错的疗效,它们凭借着接近20%的客观缓解率,获得了FDA用于二线治疗的批准。但这些成果,却没经受住III期试验的检验。

就在今年,Nivolumab单药一线治疗肝癌和Pembrolizumab单药二线治疗的两项III期临床试验相继失败,都未能体现免疫治疗对比现有疗法的优势[10]。这对于免疫治疗在肝癌的探索,无疑是一大盆冷水。

看来,PD-1抑制剂单独激活的免疫反应,还不足以扳倒肝癌。不过“一个好汉三个帮”,联合用药现在是免疫治疗整体发展的大趋势,相关的试验占到了全部免疫治疗临床探索的八成。

在肝癌上,谁会成为免疫检查点抑制剂的好帮手呢?

援军,其实是最熟悉的陌生人

众所周知,由于缺乏理想的靶点,靶向治疗在肝癌上的进展一向不多。要说做出些成绩的,就是抗血管生成药了,目前这类药物已经有五种获批,应用到肝癌一线和二线治疗当中。

随着免疫治疗的火热,科学界很快就发现,抗血管生成药不只能抑制新生血管形成让肿瘤断粮,它们的作用位点,还对抗肿瘤免疫应答有着重要的影响。拿VEGF这个主要的促血管生成因子来说,它就有好几条不同的免疫抑制途径[14]。

比如,VEGF促进生成的新血管,结构与正常血管相比是异常的。异常的新血管,会直接影响免疫细胞对肿瘤部位的浸润能力,还会导致肿瘤微环境呈现乏氧和酸性状态,营造出对免疫细胞不利的“大环境”。

VEGF还可以直接打压细胞毒性T细胞的增殖,影响树突细胞对癌细胞新抗原的发现和提呈。而限制免疫应答的调节性T细胞、骨髓来源抑制性细胞(MDSCs)则会在VEGF高表达时大量增殖,此消彼长,就导致了免疫抑制。

如果说PD-1/L1是免疫系统这辆车的“刹车器”,那么VEGF以及其他的促血管生成因子,就是道路上的“减速带”,而且减速作用还是全身性的。不把减速带拔除,让血管正常化的同时改善免疫微环境,PD-1/L1抑制剂恐怕也是独木难支。

所以,PD-1/L1抑制剂联合抗血管生成药的使用,从理论上是有着1+1>2的增效基础的,而抗血管生成药在肝癌临床中十多年的应用,又提供了实践经验。这两位不搭档起来,简直是暴殄天物了。

目前,已经有3种不同的PD-1/L1抑制剂+抗血管生成药的联合治疗,在肝癌上报告了初步的疗效结果,其中Atezolizumab+贝伐珠单抗(安维汀),也就是“T+A”方案的早期试验,入组患者最多,数据相对而言最有说服力。

1+1是不是真的能大于2,还得让数据说话。

有效+安全,两手都要抓

虽说肝癌治疗的十年空白期已经不再,但在去年ASCO和ESMO年会上,接连发布的“T+A”方案搭档治疗肝癌的成果,仍然称得上惊艳。

先从疗效说起。Ib期试验共入组了103例患者,疗效可评估的是73例,其中“T+A”方案联合治疗,实现了34%的客观缓解率,且试验中各个亚组都接近这一数字,整体的疾病控制率更高达78%;患者的疾病无进展生存期(PFS)长达14.9个月[15]。

有对比,才能凸显价值。以新型小分子TKI抗血管生成药仑伐替尼,在2017年打破肝癌治疗十年空白期的III期临床数据为例,虽然它40%的客观缓解率稍高一些,但PFS时间却只有7.4个月,还不到“T+A”方案的一半[16]。

这充分反映了免疫治疗的一大优势:一旦起效,往往可以长期有效。“T+A”方案试验中的缓解持续时间,截止数据公布时还尚未达到,因为23例病情缓解的患者中,仍然有19例处于持续缓解的状态。

在初期试验的另外一项主要内容——安全性上,“T+A”方案也交出了良好的答卷,在安全性可评估的103例患者中,试验中3-4级治疗相关不良事件的发生率仅有27%,而在使用目前一线标准治疗方案(小分子TKI抗血管生成药单药治疗)时,这个数字往往不会低于65%[16]。

既疗效良好,又不以副作用为代价,显然能提升患者对“T+A”方案的依从性。这可能与Atezolizumab在免疫检查点抑制剂里较好的安全性[17]有关,也可能是因为贝伐珠单抗的副作用比小分子TKI抗血管生成药物更小一些。

除了副作用低,“T+A”方案的另外一大潜在优势,是治疗完全通过静脉输注进行,每3周进行一次给药[18]。而其他的免疫+小分子TKI抗血管生成联合方案,都是静脉输注+每日口服给药的模式,显然不如“T+A”方案简便。

看看,没有两把刷子,“T+A”方案还真拿不到FDA的突破性疗法资格认定,它在肝癌治疗上的临床III期试验也已在进行之中。不过,取得晚期肝癌的一线治疗地位,肯定还不会是“T+A”方案的终点。

早期肝癌中配合手术,消融等手段的新辅助治疗和辅助治疗?中期配合TACE的使用?肝移植之后的巩固疗法?“T+A”+溶瘤病毒的三连击?随便想想,联合治疗都有无限的可能。



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龙胆草

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2019-7-29 9:01:32 回复

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