利用cfDNA检测21三体在双胎和单胎中结果相似 NIPT检测范围进一步扩大
2019-06-10 佚名 医学中文网
胎儿染色体异常无创产前基因检测是利用国际领先的高通量测序平台，检测胎儿染色体异常的新一代产前检测技术。通过采集孕妇外周血，对血浆中的游离DNA片段（包含胎儿游离DNA）进行测序，结合生物信息分析，计算出胎儿患染色体非倍体的疾病风险。此技术能同时检测常见的染色体三体综合征：唐氏综合征（T21）、爱德华氏综合征(T18）、帕陶氏综合征（T13）。1997年，Lo等人（Lo Y. M. et al.
胎儿染色体异常无创产前基因检测是利用国际领先的高通量测序平台，检测胎儿染色体异常的新一代产前检测技术。通过采集孕妇外周血，对血浆中的游离DNA片段（包含胎儿游离DNA）进行测序，结合生物信息分析，计算出胎儿患染色体非倍体的疾病风险。此技术能同时检测常见的染色体三体综合征：唐氏综合征（T21）、爱德华氏综合征(T18）、帕陶氏综合征（T13）。
1997年，Lo等人（Lo Y. M. et al. 1997. Lancet）运用PCR法扩增母体外周血浆中的Y染色体特异DNA片段，证明在怀有男性胎儿的母血浆中存在胎儿游离DNA。
2010年，Lo等人又在Science Translational Medicine杂志发表文章，第一次证明母体外周血浆存在胎儿的全基因组信息，理论上证明了孕妇外周血游离DNA可以作为产前检测的材料加以运用，为无创产前基因检测奠定了理论基础。
自2015年1月15日，国家卫计委妇幼司发布了关于《产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断技术临床应用试点工作的通知》，并审批通过了109家医疗机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断（NIPT）临床试点以来，这一项技术在大江南北广泛开展。据估计，目前全国接受NIPT检测的孕妇人数为300万-500万/年。
虽然NIPT广泛开展，相对传统的绒毛取样或羊膜腔穿刺等具有“侵入性”的产前检测方法而言，其通过高通量测序技术对母亲外周血中的胎儿游离DNA进行“非侵入性”产前检测，开辟了产前检测的新篇章，有效补充了现有的产前筛查、产前诊断体系，但是该技术也有其适用范围。无创产前DNA检测最佳适用范围是孕12+0周--孕20+6周单胎孕妇，对于双胎妊娠，主流开展NIPT的企业都是归为慎用人群。
适用人群
1. 血清学筛查显示胎儿常见染色体非整倍体风险值介于高于风险切割值与1/1000之间的孕妇
3. 孕20+6周以上，错过血清学筛查最佳时间，但要求评估21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征风险者
慎用人群
有以下情形的孕妇进行检测时，检测准确率有一定程度下降：
1. 早、中孕期产前筛查高风险
2. 预产期年龄≥35岁
3. 重度肥胖（体重指数＞40）
4. 通过体外受精—胚胎移植方式受孕
5. 有染色体异常胎儿分娩史，但除外夫妇染色体异常的情形
6. 双胎或多胎妊娠
7. 医师认为可能影响结果准确性的其他情形
不适用人群
有下列情形的孕妇进行检测时，可能严重影响结果准确性：
1. 孕周＜12+0周
2. 夫妇一方有明确染色体异常
3. 1年内接受过异体输血、移植手术、异体细胞治疗等
4. 胎儿超声检查提示有结构异常须进行产前诊断
5. 有基因遗传病家族史或提示胎儿罹患基因病高风险
6. 孕期合并恶性肿瘤
7. 医师认为有明显影响结果准确性的其他情形
除外上述不适用情形的，孕妇或其家属在充分知情同意情况下，可选择孕妇外周血胎儿游离DNA产前检测。
不过，最近由英国和西班牙科学家领衔的科研团队发表的一篇题为“Screening for trisomies by cfDNA testing of maternal blood in twin pregnancy： update of The Fetal Medicine Foundation results and meta‐analysis”（双胞胎妊娠母体血液cfDNA检测筛查三体性：胎儿医学基金会最新研究成果与元分析）的论文，为NIPT在双胎妊娠中的应用提供的支持证据。
该项前瞻性研究的数据主要来自孕10+0至14+1周孕龄双胞胎妊娠孕妇的21、18和13三体筛查。分为两组：一组为自荐到伦敦的胎儿医学中心或布鲁塞尔的布鲁格曼大学附属医院参加研究的孕妇；另一组为在英格兰两家NHS医院中的一家接受常规孕早期综合检测后遴选出来参加cfDNA检测的孕妇。该部分数据主要用于评估cfDNA检测筛查三体综合征的性能。
同时，该研究团队也检索了MEDLINE、EMBASE、CENTRAL（循证医学数据库）、ClinicalTrials.gov 和世界卫生组织国际临床试验注册平台（ICTRP），以找出所有在临床上验证或实施的针对双胞胎妊娠母体cfDNA检测21、18和13三体筛查的经同行评审的文献。研究者接着对两种来源（暂且称之为自有数据集和文献检索数据集）的数据进行元分析（meta analysis）。
在自有数据集（接受cfDNA检测并已知结果的997个双胎妊娠孕妇）中，cfDNA检测正确鉴别出了17例21三体综合征中的16例(94.1%)、10例18三体综合征中的9例 (90.0%)、2例13三体综合征中的1例（50.0%）以及968例未受累孕妇中的962例 (99.4%)。文献检索数据集共包含7项相关研究，不包括该研究团队此前的另一篇论文因为有相同引用数据。
自有数据集和文献检索数据集覆盖人群共有56例21三体和3718例非21三体双胎妊娠孕妇；合并加权检测率（DR）和假阳性率（FPR）分别为98.2% (95% CI， 83.2–99.8%)和0.05% (95% CI， 0.01–0.26%)。在18例18三体和3143例非18三体双胎妊娠孕妇中， 合并加权检测率（DR）和假阳性率（FPR）分别为88.9% (95% CI， 64.8–97.2%) 和0.03% (95% CI， 0.00–0.33%)。对于13三体，只有3例阳性样本，而cfDNA检测检出了其中的2例（检出率为66.7%），假阳性率（FPR）为0.19% (5/2569)。
该研究团队的结论为：孕妇外周血胎儿游离DNA产前检测在双胎妊娠孕妇中的性能与在单胎妊娠孕妇中的性能相似，并优于孕早期综合产筛以及孕中期生化检测。因为18三体和13三体的样本数较少，不足以准确评估cfDNA检测的预测性能，所以有待进一步研究。
编者按：
目前国内开展NIPT检测的企业主要有：华大基因、贝瑞基因、安诺优达、博奥生物、金域检验、达瑞生物（达安子公司）等，小编见识有限，如有遗漏，欢迎留言交流。
参考资料：Ultrasound in Obstetrics & Gynecology、华大基因、贝瑞基因
编辑：Rachel
审核：Jason Sanchez
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