重症医学：神经危重症中的液体和高渗药物治疗：新近进展

探讨神经危重症患者液体管理和高渗药物治疗的最新进展

用晶体液维持正常血容量，是神经危重症推荐的液体复苏方法。缓冲晶体液已被证实可降低蛛网膜下腔出血患者的高氯血症，而不会引起低钠血症或低渗透压。此外，在创伤性脑损伤患者中，缓冲溶液可降低高氯性酸中毒的发生率，但与颅内压(ICP)改变无关。甘露醇和高渗盐水都是有效控制ICP的高渗药物。虽已被证明能控制ICP，但它们对神经系统的影响尚不清楚。最近，人们越来越倾向于使用高渗盐水作为高渗介质，但仅是基于一些缺乏有力证据的研究。

在这种情况下，尽管没有关于晶体液体类型的建议，但使用晶体液进行液体复苏似乎是合理的。根据现有证据，高渗盐水或甘露醇均可有效降低ICP。

晶体液可用于神经危重患者的容量复苏。0.9%氯化钠是危重患者最常用的液体。既往研究报道，0.9%氯化钠可引起高氯血症引起的代谢性酸中毒、急性肾损伤(AKI)和死亡。有一种假设是，缓冲溶液如电解质组成接近等离子体的plasma-lyte溶液，可能是更安全的替代方案。最后，将人血白蛋白应用于神经危重患者，进行扩容或神经保护，结论并不一致。

甘露醇和高渗盐水(HTS)是治疗ICP增高的常用高渗药物。ICP增高的主要原因是伤伤性脑损伤(TBI)、急性缺血性卒中(AIS)、颅内出血(ICH)和蛛网膜下腔出血(SAH)引起的颅内占位性病变和脑水肿。尽管一些研究表明，HTS在降低ICP方面优于甘露醇，但由于研究的异质性和样本量较小，很难得出有意义的结论。

使用晶体液是一种通用的抢救危重患者的方法，但晶体液成分是否影响整体预后尚不清楚。一些对危重患者的观察性研究得出结论，血清氯化物浓度升高，与AKI风险和死亡率增加独立相关。两项随机对照试验(RCTs)，等渗溶液试验和SPLIT试验[0.9%盐水 vs Plasma-Lyte 148 (PL-148)用于ICU液体治疗] 显示，生理盐水和平衡晶体溶液在死亡率和AKI发生率上没有显着差异。相比之下，最近一项大型临床试验[SMART试验]表明，平衡晶体溶液可减少全因住院死亡率、肾替代治疗和主要肾脏不良事件的发生率。目前尚无上述溶液对长期预后影响的研究。鉴于既往数据的缺乏，正在进行一项大型、多中心、盲法的RCT研究 (Plasma-Lyte 148 vs 生理盐水)，观察Plasma-Lyte是否改变90天的全因死亡率。

将这些试验的结果外推至神经系统损伤的患者，可能不是最好的方法，因为研究人群往往代表性不足。例如，在SMART试验中，ICU住院患者只有17.3%存在创伤性脑损伤（TBI），其中平衡晶体液组为8.8%，0.9%氯化钠组为8.5%。事实上，在这项单中心研究中，由于担心平衡晶体液的相对低渗可能会增加ICP，临床医生可以在TBI患者中使用0.9%的氯化钠。2018年欧洲危重病医学会(ESICM)和神经危重医学会(NCS)关于在神经危重患者中使用液体疗法的联合共识，并不支持任何有关使用缓冲晶体液的具体建议。在后面指南中，强烈建议在神经危重病患者中将晶体作为首选维持液，并反对使用胶体，包括白蛋白、含葡萄糖的低渗液和其他低渗液。尽管有这样的一般性建议，但神经危重患者的两个亚组-创伤性脑损伤（TBI）和蛛网膜下腔出血（SAH）-应该采用更专业的方法。

 动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)后迟发性脑缺血(DCI)是预后不良的主要原因。由于DCI与血容量不足有关，因此维持血容量是一种常用的治疗策略。利用液体平衡的精细监测，来指导临床液体管理。然而，新的证据表明，液体平衡可能不能很好地反映容量状况。此外，此外，液体平衡作为液体管理目标还有待解释，美国各地关于aSAH液体管理策略的高度异质性证明了这一点。ESICM和NCS的共识声明强烈建议，医生使用包括动脉血压和神经功能缺陷逆转为主要终点的多模式方法，评估SAH合并DCI患者的液体复苏疗效。但如果怀疑DCI，可以首先输注0.9%氯化钠(15ml/kg)1小时以上，并证明这一策略能改善血管痉挛患者基线血流量低处的脑部灌注。鉴于对高氯血症引起的代谢性酸中毒和AKI的担忧，临床医生可能会选择在没有脑水肿风险的患者中启动缓冲晶体液。在一个涉及36名SAH患者的单中心RCT研究中，将缓冲晶体液与0.9%氯化钠进行了比较，缓冲晶体液降低了高氯血症的发生率，但并没有引起更频繁的低钠血症或低渗透压。在该策略普遍用于SAH患者之前，这些结 论应该在更大的研究中得到证实。

  为了评估人血白蛋白在DCI扩容后的神经保护作用。ALISAH试验对47例蛛网膜下腔出血(SAH)患者，使用不同剂量的25%人血白蛋白（0.626-2.5g/kg），发现连续应用7天，每天高达1.25g/kg的25%人血白蛋白是安全的，并且可能有神经保护作用。大于1.25g/kg的剂量会导致严重的心血管并发症。之前一项对140例aSAH患者的回顾性研究表明，接受25%人血白蛋白治疗3个月，更有可能获得良好的预后。由于缺乏25%人血白蛋白对aSAH神经保护作用的大型临床试验的支持，晶体溶液仍是首选的治疗方法，直到将来有可靠证据为止。需要强调的是，在研究aSAH应用25%人血白蛋白时，主要集中在它的神经保护作用上，而不是其对血容量的影响上。

 TBI患者的液体复苏是神经危重症的重要组成部分。事实上，有报道发现复苏不足可导致TBI患者的死亡率增加。42例重型TBI患者在伤后12小时内应用0.9%氯化钠溶液与等渗平衡溶液进行对比发现，平衡溶液可降低高氯性酸中毒的发生率，但不能降低ICP。还研究HTS在初始液体复苏中的的作用，Cooper等人将229例患有严重TBI的低血压(收缩压<100 mmHg)患者，在院前分别随机快速静脉滴注7.5%HTS(250ml)或乳酸林格液(250ml)，通过扩展版格拉斯哥预后评分(GOSE)来衡量，两组患者6个月时的出院存活率和神经功能情况，发现两组结局相似。参加研究的患者，无论被分配到哪一组，在到达医院后得到充分的复苏至正常血压，这意味着根据潜在疾病严重程度校正的死亡率低于预期。

   多年来，在TBI患者中使用白蛋白进行常规复苏，一直是人们关注的一个领域。较早的一项研究，即盐水与白蛋白 (SAFE)试验的一项亚组分析表明，使用4%白蛋白与24个月时较高的死亡率有关，主要由于颅内压增加所致。仍有疑问的是，这些发现是否与4%白蛋白溶液的相对低渗性或白蛋白通过受损的血脑屏障漏出，导致液体移位引起颅内压升高有关。相反，Baker等人在TBI大鼠模型中，与0.9%氯化钠和HTS相比，应用白蛋白后动脉和组织氧分压更高，到目前为止，对于白蛋白在TBI患者中的应用仍存在争议。在进一步的研究进行之前，晶体液仍是TBI患者早期液体复苏的首选。

高渗治疗是治疗ICP增高的主要方法。甘露醇曾是治疗颅内压升高的一线疗法，然而，HTS近年来越来越受欢迎。2016年，脑外伤基金会的结论是，尽管高渗治疗可能显著降低ICP，但对比研究得出的证据，不足以对严重脑外伤患者的特定药物选择，提出正式建议，认为对临床结局的影响是不确定的。在对中重度TBI和颅内压大于20 mmHg的成人患者进行的一项多中心前瞻性观察研究中，早期连续应用HTS与90天的生存率独立相关。校正后的生存危险比为1.74[95%可信区间(CI)为1.36-2.23，P<0.001]，在第90天神经系统改善方面[定义为格拉斯预后评分(GOS)4-5分])无显著差异。对8项研究的系统回顾，证实了持续HTS与90天生存率之间的关系。对12个RCT的Meta分析表明，HTS控制ICP升高的效果优于甘露醇(相对危险度：1.06；95%CI为1.00-1.13；P=0.04)，但在神经功能结局改善(GOS4-5)方面无显著差异。两篇综述文章都表明，HTS和甘露醇都能有效降低ICP升高，然而，在包括剂量(浓度、体积)和制剂、治疗起始和持续时间、患者的合并症和成功治疗ICP等方面存在显著差异。目前正在进行的多中心随机试验COBI(创伤性脑损伤患者的持续高渗治疗)，将比较单独标准治疗与持续高渗治疗(20%NaCl) 6个月后的功能结果。这项试验有望为高渗治疗对功能预后的影响提供确切的证据。

脑水肿，更具体地说是血肿周围水肿（PHE），是脑出血（ICH）后死亡的关键决定因素。因此，PHE已成为ICH治疗目标的主要焦点之一。PHE伴ICP升高的一级治疗是高渗治疗。在ICH大鼠模型中，定期使用渗透药物治疗可以减少炎症标记物，这表明除了控制ICP之外，减轻神经炎症也有潜在的益处。尽管高渗治疗对降低颅内压有效，但其对ICH临床预后的影响尚不清楚。急性脑出血强化降压试验(INTERACT-2)的分析表明，甘露醇是安全的，但90天后神经功能无改善。对脑出血的种族/种族变异(ERICH)数据库的事后分析显示，甘露醇和HTS与3个月后神经功能的不良结局有关。然而，这一发现很可能是有偏颇的，因为在水肿较严重的患者中使用高渗疗法的频率更高。INTERACT-2和ERICH的子研究是有限的，因为它们缺乏关于PHE和ICP数据的详细信息。根据目前的证据，必须考虑每种药物的不良反应和个体患者的合并症，而不是对甘露醇和HTS进行简单的比较。同样需要注意的是持续输注3%HTS与ICH高氯血症和住院死亡率增加的关系。在405例AIS或ICH使用 0.9%氯化钠的危重病患者中也发现了这种关联，这些患者中新发的高氯血症与较差的预后有关。未来的研究可能会帮助如何选择这两种高渗液体，用以治疗ICP升高。

专门针对AIS的高渗治疗证据很少。总的来说，目前对AIS脑水肿和ICP升高的处理与ICH和TBI相似。美国卒中协会的现行指南指出，在ICP没有增加的情况下，作为早期CT发现的脑水肿治疗措施，提前应用甘露醇和HTS的证据不足，但对脑水肿临床恶化的患者进行治疗是合理的。目前尚无数据说明高渗治疗对AIS患者功能预后的影响。

 aSAH患者ICP升高的常见原因包括脑积水、ICH伴或不伴脑室出血以及全脑水肿。其他不常见的原因包括DCI引起的脑水肿或继发于皮质动脉瘤性SAH的硬膜下血肿。通过高渗治疗控制SAH脑水肿的治疗策略，与上述其他颅内疾病一样，但证据有限。一项包括5项观察性研究，总计175名患者的系统综述显示，aSAH使用浓度3%-23.5%的HTS，效果与甘露醇相似，可以降低ICP但证据不足，无法推荐HTS的最佳剂量，也不清楚是否对预后有任何影响。一项队列研究中，1267名SAH患者接受HTS治疗，发现高氯血症与AKI之间，以及AKI与死亡率之间均有很强的相关性。

围手术期常采用高渗疗法来改善脑表面张力，或术后用来治疗脑水肿和ICP升高。目前尚无颅内肿瘤高渗治疗的指南。Raghava等人将开颅手术患者随机分为两组(3%HTS组和20%甘露醇组)，进行术中脑松弛评估，结果表明两种药物对脑松弛的效果相当；然而，这项研究的主要缺点是样本量小，且在没有ICP数据的情况下，使用的4分标准量表(1放松完全，2放松满意，3大脑坚固，4大脑肿胀)可能是一种主观的测量。另一项RCT比较了幕上脑肿瘤患者在5ml/kg 20%甘露醇和3%HTS，输注期间和输注后30分钟的ICP值。从基线到最后一次ICP测量，HTS患者ICP降低幅度大于甘露醇组。作者的结论是，3%HTS比20%甘露醇能更好的降低ICP。然而，在这两项研究由于样本量都很小，对结论的解释应该谨慎。

建议所有神经危重患者使用晶体液进行液体复苏。在新的研究结论未出现之前，只要考虑到个体因素，就可以在不同的神经急症中使用甘露醇或HTS降低ICP。