NEJM：卢煜明团队首次实现用液体活检筛查没有症状的早期癌症
2017-08-11 谭硕、应雨妍 奇点网
在昨天的《新英格兰医学杂志》上，香港中文大学的研究人员发表了关于鼻咽癌早期筛查的新研究成果。他们提出对血浆中游离EB病毒DNA进行检测的新思路，对超过20000名志愿者进行筛查取得了良好的效果！
在昨天的《新英格兰医学杂志》上，香港中文大学的研究人员发表了关于鼻咽癌早期筛查的新研究成果。他们提出对血浆中游离EB病毒DNA进行检测的新思路，对超过20000名志愿者进行筛查取得了良好的效果！
在这次的研究中，研究人员筛查到的早期患者占全部的71%，而2013年香港地区全部患者中，发现的早期患者仅有20%，新方法在早期筛查方面远优于传统方法！
大家是不是觉得鼻咽癌离自己很远？它可远远没有肺癌、乳腺癌等癌症“出名”。然而事实上，至少80%的鼻咽癌病例都发生在中国等东南亚国家，我国南方的发病率高于北方，特别是广东省，发病率可达30/10万，因此鼻咽癌还被称为“广东癌”，另外，中年男性也是最高发人群之一。
由于鼻咽癌生长部位隐蔽，且缺乏特异性症状，所以早期诊断并不容易。中山大学肿瘤防治中心和香港癌症资料统计中心的数据显示，80%的鼻咽癌患者就诊时已出现肿瘤局部进展或远处转移。
虽然鼻咽癌属于治疗效果较好的癌症，但是患者的预后与临床分期密切相关，I期患者的5年生存率可高达90%以上，而IV期患者的5年生存率则仅有50%左右。所以说，即使是“好治”的癌症，也要早发现、早治疗，才能获得更好的治疗效果和更高的生存率。
新研究的通讯作者为卢煜明教授和陈君赐教授。卢煜明教授大家可能更为熟悉一些，他是美国国家科学院的外籍院士，被誉为“无创产前检测之父”。他和陈君赐教授都曾参与过2003年抗击SARS的研究，在研究小组成立后的第13天就破解了病毒的基因组序列并向全世界公布。
卢煜明教授（右一）和陈君赐教授（右二）
在这次新的研究中，他们招募了20174名40-62岁的中国男性进行了实验（NCT02063399）。尽管目前鼻咽癌的发病机制仍然不是十分清楚，但是EB病毒（Epstein-Barr virus）的感染和饮食习惯是公认的外在影响因素。EB病毒作为最早被识别的人类肿瘤病毒，可以裂解，将自己的基因整合到人的细胞基因组中，诱导癌症的发生。
志愿者筛选和癌症筛查流程
由于EB病毒的相关标志物在鼻咽癌患者和非鼻咽癌患者中有显著差异，所以将它们作为鼻咽癌的诊断标志物一直是研究人员努力的方向。例如以EB病毒衣壳蛋白抗原的IgA抗体为标志物来进行EB病毒检测，这种方法的灵敏性虽然能够达到80%，但是特异性却很低，只有50%，而新方法检测EB病毒游离DNA，可使特异性和敏感性分别提升至97.1%和98.6%。
那么新方法的突破在哪里呢？研究人员这次选用的标志物是血浆中的游离EB病毒DNA，而不再是蛋白。在早期癌症患者的血液中，游离的DNA只有非常小的一部分来自肿瘤，这就会影响使用它来监测癌症的灵敏性。而EB病毒也并非是在鼻咽癌患者中特异性存在，因此会出现假阳性的情况，所以如何提高检测的特异性，同样是很大的一个挑战。
在之前的研究中，他们发现鼻咽癌患者的EB病毒检测会一直呈阳性，而非鼻咽癌人群则不会。因此，为了将假阳性率降到最低，他们会在初次检测呈阳性后的4周再进行第二次检测，若结果仍为阳性，则建议进行鼻咽镜和MRI两项检查以进一步明确诊断。在新的研究中，研究人员通过荧光实时定量PCR的方法来分析志愿者血样中的EB病毒DNA水平。
受试者中，共有309人检测结果为连续两次阳性，其中300人接受了鼻咽镜和MRI检查二者之一，有34人被确诊为鼻咽癌，其中I期和II期患者占比71%，以较为高发的香港鼻咽癌患者整体为对比，这一诊断发现的早期患者的比例远高于他们。研究人员对确诊患者进行的中位随访时间为24个月，随访显示，这批患者经治疗后的3年无进展生存率也比整体患者高出27%，而且只有一位患者出现复发。
新研究（左）和2013年香港地区所有鼻咽癌患者（右）I-IV期比例对比
统计结果显示，检测游离EB病毒DNA对鼻咽癌的阳性预测率为11%，虽然这一数值表面看来不是很高，但仍远超大多数肿瘤标记物平均3%的阳性预测率，且筛查出的患者中I期患者比例高达47%！
对比2006-2010年中山大学肿瘤防治中心收治的2671名确诊的鼻咽癌患者，他们中有120名处于I期，仅占总患者数的4.5%，也可印证新型检测手段早期筛查能力的优秀和出现的必要性。而在花费方面，研究人员表示，进行单次血清EB病毒DNA检测的费用为30美元，算上连续阳性的受试者需进行后续检查以确诊的费用，每位受试者的平均支出也只为48美元，这对早期防癌来说是完全可以接受的。
那么这一手段有望推广到其他癌症的早期筛查吗？研究人员认为是有可能的。不过利用这一思路检测与病毒感染无关的癌症类型，还需要选择更加有效的DNA标志物。
在同期刊登的社论中，约翰霍普金斯大学血液肿瘤专家Richard F. Ambinder博士表示，早期鼻咽癌通常可以通过局部放疗治愈，而这次研究中检测到的鼻咽癌患者有将近一半都是处于I期，所以这项研究提供的方法是非常具有临床意义的。通过这次筛查，至少这些患者的生活已经得到了“挽救”。
他认为，在正确的使用背景下，血浆中EB病毒DNA的筛查是检测早期鼻咽癌的一个非常有前途的方法，就像宫颈细胞学检查或是宫颈癌早期筛查中的HPV检查一样，EB病毒DNA的筛查会深刻地改变鼻咽癌在人类中发展的“历史轨迹”。
原始出处：
K.C. Allen Chan, F.R.C.P.A., John K.S. Woo,et.al.Analysis of Plasma Epstein–Barr Virus DNA to Screen for Nasopharyngeal Cancer.N Engl J Med 2017; 377:513-522
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