硼替佐米治疗多发性骨髓瘤骨病1例
2019-05-09 温少瑾 孙凤歧 申小惠 甘肃科技
患者王某，女，59岁，因“腰部疼痛伴活动受限40余天。”来本院骨科住院治疗。患者于2017年10月无明显诱因出现腰部疼痛，活动受限，行走困难。于当地医院行腰部X线片示：L1椎体压缩骨折，给予理疗治疗效果欠佳。患者腰背部疼痛加重，活动受限，卧床翻身及坐立起身困难。2017年11月22日来我院骨科住院治疗，查生化示β2-微球蛋白、肌酐偏高，球蛋白正常；腰椎MRI示：胸腰骶椎多椎体及其附件异常改变，考虑
多发性骨髓瘤(MM)又称为浆细胞骨髓瘤，是血液系统恶性增殖性肿瘤，其来源于异常克隆的浆细胞。主要表现为骨髓内的浆细胞异常增殖，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段M蛋白所引起的一系列症状，是一种浆细胞遗传异质性疾病。从正常浆细胞发展至恶性浆细胞及在骨髓瘤治疗过程中存在遗传学改变，随着荧光原位杂交技术及外显子测序技术的广泛应用，多发性骨髓瘤逐渐被人们认识，而多发性骨髓瘤骨病(MBD)是多发骨髓瘤的突出临床特点，大部分患者几乎都会出现不同程度的骨痛、骨质疏松、贫血、病理性骨折、溶骨性改变、高钙血症、肾功能损伤、易感染、淀粉样变性等。其中，多发性骨髓瘤骨病主要以骨性疼痛为最常见症状，腰骶部（下腰部）疼痛多见，其次疼痛部位为胸背部、肋骨和下肢骨等。多发性骨髓瘤骨病严重影响了患者的生活及生存质量，严重时甚至导致死亡。其发病机制复杂，对各种治疗反应的结果也各有差异。近年来，多发性骨髓瘤骨病引起了国内外不少学者的深入研究，其治疗进展已从临床表现、各种生化指标、影像学检查逐步发展到Mi-RNAs、骨硬化蛋白、B淋巴细胞刺激因子(BLyS)、巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP-1α)、Wnt信号通路抑制因子等多种细胞因子和趋化因子的检测，因此，这些研究为多发性骨髓瘤骨病的早发现、早诊断、疗效评判、预后以及新的治疗方案提供了更直接的理论依据。
我国的发病率约为2-3/10万，占血液系统肿瘤10%，为第二大肿瘤。病因目前尚未明确，其漏诊、误诊率较高。早期诊断、早期治疗对多发性骨髓瘤疗效及预后尤其重要。近年来随着新药蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）、免疫抑制剂（如沙利度胺、雷那度胺）等临床应用，极大提高了多发性骨髓瘤的缓解率。硼替佐米是一种人工合成的可逆性蛋白酶体抑制剂，与传统化疗方案相比，硼替佐米联合化疗方案能提高多发性骨髓瘤治疗的总有效率与缓解率，不良反应可耐受。研究表明，硼替佐米联合阿霉素、地塞米松等细胞毒性药物后，可增强对肿瘤细胞的杀伤作用。本文报道1例硼替佐米治疗多发性骨髓瘤骨病的患者，通过报道其临床特点及治疗过程，同时就本疾病的临床特点和预后进行文献复习，希望能对临床医生诊治多发性骨髓瘤提供帮助。
病例资料
患者王某，女，59岁，因“腰部疼痛伴活动受限40余天。”来本院骨科住院治疗。患者于2017年10月无明显诱因出现腰部疼痛，活动受限，行走困难。于当地医院行腰部X线片示：L1椎体压缩骨折，给予理疗治疗效果欠佳。患者腰背部疼痛加重，活动受限，卧床翻身及坐立起身困难。2017年11月22日来我院骨科住院治疗，查生化示β2-微球蛋白、肌酐偏高，球蛋白正常；腰椎MRI示：胸腰骶椎多椎体及其附件异常改变，考虑恶性肿瘤性病变，转移瘤可能性大，骨髓瘤待排，L1、2椎体压缩，椎管受累。结合患者临床表现、生化结果、影像检查，初步诊断为多发性骨髓瘤。免疫五项检查结果示：IgG6.8g/L，IgM0.3g/L。骨穿报告示：浆细胞增生占44%，红细胞呈“缗钱状”改变，待排多发性骨髓瘤。血清免疫固定电泳示：血中KAP略呈单克隆增加。血清游离轻链检验报告示：游离κ轻链>17780.00，游离λ轻链8.89，Fκ/Fλ>2000.00。明确诊断为多发性骨髓瘤。
入院时查体：腰椎生理曲度变直，腰1棘突及两侧旁开37.5px处压痛、叩击痛阳性，胸腰椎前屈、后伸、旋转等活动均受限，卧床翻身、坐立起身困难。无双下肢放射痛，双下肢皮肤感觉正常，双下肢肌力Ⅴ级，双下肢无水肿。生理反射存在，病理征未引出。确诊后于2017年12月11日、2018年1月10日、行VD方案化疗2次（硼替佐米“万珂”2mgd1、d4、d8、d11+地塞米松20mgd1-2、d4-5、d8-9、d11-12）；2018年2月1日、2018年2月24日、2018年3月19日、2018年4月11日（硼替佐米“昕泰”2mgd1、d4、d8、d11+地塞米松20mgd1-2、d4-5、d8-9、d11-12）方案化疗4周期；患者化疗4周期后复查，骨髓穿刺结果示：浆细胞比例为0，血清免疫固定电泳示：ELP上无M蛋白带，与抗IgG、IgA、IgM和抗K、L均未形成特异性反应沉淀带。血清游离轻链检验报告示：游离κ轻链92.19mg/L，游离λ轻链28.99mg/L，Fκ/Fλ3.18。患者腰背部疼痛消失，可自行翻身、坐立及下地行走。
讨论
多发性骨髓瘤亦称浆细胞骨髓瘤，为最常见的恶性浆细胞病变，约占所有血液系统恶性肿瘤的10%，是血液系统第二大肿瘤，我国多发性骨髓瘤发病率约2-3/10万，男性平均发病年龄为62岁，女性平均发病年龄为61岁。恶性浆细胞能够合成、分泌大量单克隆免疫球蛋白或其轻链(M蛋白)，同时侵犯骨质时产生溶骨性破坏，容易引起骨骼疼痛、病理性骨折、贫血、出血、肾功能损害、易感染、淀粉样变性等。随着越来越多的新药如:硼替佐米、雷利度胺等药物的不断应用，大多数多发性骨髓瘤患者的生活质量大大提高，5年生存率由1975年的25%上升至2003年的34%，除外伴有高危险遗传异常的多发性骨髓瘤患者。随着患者生存期的延长，以及造血干细胞移植预处理的广泛开展，多发性骨髓瘤出现了不寻常的生物学属性，如:髓外复发、免疫球蛋白发生转变等，有学者称之为:克隆演变。M蛋白为多发性骨髓瘤细胞分泌的单克隆免疫球蛋白或其片段。不同的多发性骨髓瘤细胞分泌不同的M蛋白，将多发性骨髓瘤细胞分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。
从2006年起被美国国立综合癌症网络(NCCN)推荐硼替佐米为治疗多发性骨髓瘤治疗的一线方案，因此，硼替佐米为基础的治疗方案首选药物。硼替佐米是二肽硼酸盐的相似物，是人工合成的丙氨酸基硼酸衍生物，该药物的主要靶点为蛋白酶体，经人工合成属于可逆性蛋白酶体抑制剂，可对糜蛋白酶/胰蛋白酶的活性发挥抑制作用。许多专家研究发现，在肿瘤细胞中，硼替佐米可特异性抑制蛋白酶体26S亚基活性，核因子KB的抑制因子IKB的降解会大量的减少，抑制因子IKB结合核因子KB后，可有效抑制核因子KB活性，起到对细胞增殖的相关基因表达发挥阻碍作用，进而促使黏附因子表达降低、骨髓细胞生长因子分泌降低，达到杀死肿瘤细胞的作用。硼替佐米的体外研究显示，当该药物进入机体后，硼替佐米会使多种多发性骨髓瘤细胞株、原代多发性骨髓瘤细胞增殖受到抑制，与此同时，硼替佐米促使肿瘤细胞更敏感，可减少耐药性的发生，提高疗效，杀伤肿瘤细胞DNA的效果明显增强。从硼替佐米治疗多发性骨髓瘤开始，多发性骨髓瘤患者的临床症状及疗效得到了明显提升，而且大多数患者的生存时间也可得到延长。
本例患者采用硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者过程中，加用地塞米松后，这两种药物的治疗效用可以相加，而且即使肿瘤细胞已经对地塞米松产生耐药，使用硼替佐米后，能够克服肿瘤细胞的耐药性。疗程治疗完成后，复查结果显示良好。初发多发性骨髓瘤患者治疗时，采用硼替佐米联合地塞米松化疗后，部分患者会发生一些如：腹胀、腹泻、血小板减少、食欲减退、脱发等不良反应；若不良反应较重，可能会降低患者的治疗依从性，从而影响患者的整体治疗效果。本例患者有不良反应，但不良反应程度较轻，患者可以耐受，而且经对症处理后患者症状好转，基本不会影响患者的用药依从性。
小结
目前，国际多发性骨髓瘤骨病的治疗已从骨髓瘤细胞的治疗模式转向骨髓微环境的治疗模式，包括放疗、化疗、BPs、手术治疗以及最近研制的新型靶向治疗等为多发性骨髓瘤骨病患者提供了更多可以选择的治疗方案。虽然多发性骨髓瘤骨病已经发现有多个治疗靶点取得了良好的治疗效果，但该治疗靶点目前仍处于临床试验的初级阶段或尚未开展临床研究。随着研究的深入，多发性骨髓瘤骨病的新型靶向治疗及多靶联合治疗也会逐渐进入临床试验，多发性骨髓瘤骨病患者未来新的治疗方向将会发展为临床靶向治疗。对于多发性骨髓瘤骨病的临床治疗，各项治疗方案均具有其优势及弊端。
根据每位患者的临床特点选择具体的个体化治疗方案，减轻多发性骨髓瘤骨病患者相关并发症已成为目前最重要的问题。传统的治疗方案为化疗结合骨髓移植治疗及外科手术治疗，该治疗方案仍是治疗多发性骨髓瘤骨病的基础；双膦酸盐可以明显增加多发性骨髓瘤骨病患者的生存期，并且该药物已成为大多数多发性骨髓瘤骨病患者治疗选择的主要药物。延长生存期仍将是未来多发性骨髓瘤骨病患者治疗的难点及焦点，不断改进的传统治疗与新药的临床应用，将会为多发性骨髓瘤骨病的治疗提供更多的选择。治疗的个体化、精准化以及多学科的交叉会合将是多发性骨髓瘤骨病未来治疗的趋势和方向。在稳定病情不断延长生存期的同时，未来多发性骨髓瘤骨病患者的生活质量也将进一步提升。
综上所述，在多发性骨髓瘤的初发治疗中，本例患者应用硼替佐米联合地塞米松治疗方案取得了良好的治疗效果，但是本案例存在样本量不足、个体差异等缺点，后期需要大样本、多中心应用该治疗方案来进一步明确其疗效。
原始出处：
温少瑾,孙凤歧,申小惠,展锐,杨新蔚,豆传辉,张文君.硼替佐米治疗1例多发性骨髓瘤骨病病例分析[J].甘肃科技,2019,35(03):123-125.
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