盘点：2020年6月11日Blood研究精选

【1】转录因子ATF4激活BCL11A转录以沉默胎儿血红蛋白表达

https://doi.org/10.1182/blood.2020005301

胎儿血红蛋白再激活仍是治疗镰状细胞病和β-地中海贫血患者的一个至关重要的目标。既往研究人员发现胎儿γ-珠蛋白基因沉默需要红细胞特异性eIF2α激酶HRI的参与，表明HRI可能为提高胎儿血红蛋白水平提供了一个药理靶点。

近日研究人员通过CRISPR-CAS9导向的人红细胞功能丧失性筛查，确定了转录因子ATF4，一个已知的受HRI调节的蛋白，是一种新的γ-珠蛋白调节因子。

ATF4通过与γ-珠蛋白转录抑制因子BCL11A的增强子结合并促进BCL11A的增强子-启动子接触，直接刺激BCL11A的转录。值得注意的是，HRI缺陷小鼠表现出正常的Bcl11a水平，这表明了物种选择性调节，研究人员通过证明小鼠Bcl11a增强子上存在一个在很大程度上都是可有可无的类似的ATF4基序来解释了这一点。

【2】Venetoclax联合LDAC治疗不适合强化化疗的AML患者

https://doi.org/10.1182/blood.2020004856

目前对于无法耐受强化化疗的急性髓系白血病(AML)患者，有效的治疗选择有限。

在近期的3期临床试验，招募了211位年满18岁的新确诊的、不适用强化化疗的AML患者。随机分为venetoclax组（143人）或安慰剂组（68人），28天一疗程，两组每疗程的前10天均联合低剂量的阿糖孢苷(LDAC) 。主要终点是总体存活期（OS）；次要终点包括缓解率、输血不依赖性和无事件存活期。

受试患者的中位年龄为76岁，38%的患者为继发AML，20%的患者既往接受过低甲基化制剂（HMA）治疗。主要分析显示，与单用LDAC相比，venetoclax组的死亡风险降低了25%（风险比[HR] 0.75），两组的中位OS分别为7.2个月和4.1个月。额外随访6个月后的分析显示，venetoclax组的OS中位值为8.4个月(HR 0.70)。venetoclax联合LDAC治疗的CR/CRi为48%，而单用LDAC治疗的仅13%。3级及以上的不良反应有（Ven vs LDAC）：发热性中性粒细胞减少(32% vs 29%)、中性粒细胞减少（47% vs. 16%）和血小板减少症(45% vs 37%)。

【3】芳香化酶参与IMiDs诱导性血小板减少症

https://doi.org/10.1182/blood.2019003749

免疫调节药物（IMiDs）是治疗染色体5q缺失的多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症的关键药物。IMiD通过将新底物募集给E3连接酶cereblon来发挥其多效作用。

近日研究人员发现IMiD通过抑制人类巨核细胞中的自分泌雌二醇信号传导（功能性血小板生产的一个关键步骤）严重影响了血小板的形成。此外，研究人员鉴定出芳香化酶，雌二醇生物合成中不可缺少的一个酶，是cereblon的一种新型底物。IMiDs可促进将芳香化酶募集给cereblon，导致芳香化酶通过蛋白酶体依赖性方式降解。最后，在用IMiDs治疗导致了血小板减少症的多发性骨髓瘤患者的骨髓中，芳香化酶明显降解。

【4】致癌性NTRK基因激活突变的新靶标

https://doi.org/10.1182/blood.2019003691

癌症神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因的许多信息都是通过识别和表征多种肿瘤类型的激活性Trk融合而获得的。鉴于这些受体有望成为癌症治疗的靶点。

近日，研究人员通过对185位血液恶性肿瘤患者进行深度测序鉴定出NTRK2和NTRK3基因突变。10位患者携带TNRK2或TNRK3点突变。在这些患者中，研究人员共确定了9个独特的点突变。在这9个突变中，通过细胞因子不依赖性细胞试验鉴定出4个致瘤性突变：NTRK2^A203T、NTRK2^R458G、NTRK3^E176D和NTRK3^L449F。本研究表明这些突变具有促进下游生存信号和白血病发生的转变潜力。特别是在细胞外（NTRK2^A203T和NTRK3^E176D）跨膜（NTRK3^L449F）结构域的3个突变增加了受体的二聚作用和细胞表面丰度。第4个突变，NTRK2R458G，位于近膜结构域，通过非经典机制激活TrkB，这可能涉及突变受体和油脂在周围环境中的互作改变。

【5】MKL1缺陷型重度免疫功能障碍

https://doi.org/10.1182/blood.2019002633

巨幼细胞白血病1 (MKL1)通过联合激活血清反应因子促进基本细胞过程的调节，包括肌动蛋白细胞骨架动力学。近期，发现了导致一种新的原发性免疫缺陷的首例MKL1缺陷人类患者。

研究人员报道了第二个家庭，兄弟俩均携带MKL1基因纯合移码变异。哥哥在婴儿时死于进行性重症肺炎合并铜绿假单胞菌感染和创面愈合不良。弟弟在出生后不久就预先进行了移植。

免疫缺陷表现为明显的肌动蛋白聚合缺陷、MKL1缺陷中性粒细胞对运动和趋化反应的明显减弱。

除了缺乏MKL1外，研究人员对患者中性粒细胞的蛋白质组学和转录组学分析发现，肌动蛋白和几个与肌动蛋白相关蛋白下调，证实了MKL1作为转录协同调节因子的作用。

次优中性粒细胞激活时脱颗粒作用增强，活性氧生成正常。中性粒细胞黏附正常，但未见适当扩散。后者可以解释在流动条件下观察到的黏附和跨内皮迁移失败。未观察到明显的吞噬和细菌杀灭障碍。单核细胞来源的巨噬细胞也表现出正常的吞噬作用；淋巴细胞计数和增殖能力正常。

非造血原代患者成纤维细胞表现出肌成纤维细胞分化障碍，但其迁移和丝样肌动蛋白(F-actin)含量正常，这可能与MKL2的代偿机制有关，而MKL2在中性粒细胞中不表达。