Hepatology：MicroRNA-10a参与肝癌细胞转移

来自天津医科大学和中山大学癌症中心的研究人员在新研究中揭示：一种名为MicroRNA-10a的miRNA通过调控EphA4受体介导的上皮间质转化和细胞粘附，参与了肝癌细胞转移过程。相关论文发表在在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology上（最新影响因子11.665）上。

天津医科大学的汤华（Hua Tang）教授和中山大学的李升平(Shengping Li)副教授为论文的共同通讯作者。前者主要从事小RNA对肿瘤细胞恶性形为及小RNA对病毒增殖的调控研究。后者擅长肝胆肿瘤诊治及外科介入治疗，尤其是胆道及胰腺肿瘤的治疗。

肝癌是一种严重威胁人类健康的疾病，病死率在恶性肿瘤中居第3位。其发病原因可能是乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）引起的肝炎、肝硬化以及黄曲霉素、化学致癌物等其他因素，发病机制目前尚不完全清楚。

MicroRNAs (miRNAs)是近年来生命科学领域的一个新的热点。miRNA是一类广泛存在的非编码小RNA，以干扰mRNA翻译的方式负向调控基因的表达。研究发现miRNA调节人类高达60%的基因表达，参与生命过程一系列的重要进程，包括早期发育以及细胞增殖、分化、凋亡、死亡和脂肪代谢。miRNA还可能具有癌基因和抑癌基因的作用，表现为不同类型的肿瘤有其特异性的miRNA表达谱。多种miRNA与肿瘤的发生、分化程度、转移及预后密切相关。

在这篇文章中，研究人员发现miR-10a可在体外促进QGY-7703细胞和HepG2细胞转移和侵袭。然而在体内实验中，他们发现miR-10a则抑制了转移。实验粘附实验表明，miR-10a抑制了肝癌细胞与细胞外基质的粘附，从而为体内动物实验的结果提供了解释。随后，研究人员证实酪氨酸激酶受体EphA4是miR-10a的直接和功能性靶基因。抑制EphA4可以获得与miR-10a抑制相似的效应，在肝癌细胞中异位表达EphA4可恢复miR-10a对于迁移、侵袭和粘附的影响。在进一步的研究中，研究人员证实miR-10a和EphA4调控了上皮间质转化过程和β1-integrin信号途径，从而影响了细胞侵袭和粘附。

这些研究结果表明miR-10a通过直接靶向EphA4，在肝癌细胞的转移特性调控中发挥了重要的作用，由此对肝癌的发病机制提出了新见解。

DOI: 10.1002/hep.26071
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MicroRNA-10a is involved in the metastatic process by regulating Eph tyrosine kinase receptor A4-Mediated epithelial-mesenchymal transition and adhesion in hepatoma cells

Yan Yan1, Yue-Chen Luo1,§, Hai-Ying Wan1,§, Jun Wang2, Pei-Pei Zhang1, Min Liu1, Xin Li1, Shengping Li2,¶,*, Hua Tang1,‖,*

MicroRNAs (miRNAs) have been reported to be associated with the development of cancers. However, the function of miRNAs in human hepatocellular carcinoma (HCC) remains largely undefined. Here we found that overexpression of miR-10a promoted the migration and invasion of QGY-7703 and HepG2 cells in vitro but suppressed metastasis in vivo. Cell adhesion assays showed that miR-10a suppressed HCC cell-matrix adhesion, which could explain the results of the in vivo animal experiments. The Eph tyrosine kinase receptor, EphA4, was identified as the direct and functional target gene of miR-10a. Knockdown of EphA4 phenocopied the effect of miR-10a and ectopic expression of EphA4 restored the effect of miR-10a on migration, invasion, and adhesion in HCC cells. We further demonstrated that miR-10a and EphA4 regulated the epithelial-mesenchymal transition process and the β1-integrin pathway to affect cell invasion and adhesion. Conclusion: Our findings highlight the importance of miR-10a in regulating the metastatic properties of HCC by directly targeting EphA4 and may provide new insights into the pathogenesis of HCC.