汇总：近期脓毒症重大研究成果进展
2017-02-22 MedSci MedSci原创
脓毒症是一种危及生命的疾病，是由感染引起的全身炎症反应综合征，机体的炎症反应伤及自身组织和器官。每年美国有超过230000名患者出现脓毒症，且他们最初是在在急诊科接受护理。尽管医护人员拼尽全力，仍有1/5的患者最后不幸死亡。医生必须能够快速诊断患者是否出现脓毒症，并及时治疗，不得延迟。他们必须精通不同的治疗方法，并且在不同的感染性休克类型下，患者很可能会得到最好的治疗并存活下来。事实证明，脓毒
脓毒症是一种危及生命的疾病，是由感染引起的全身炎症反应综合征，机体的炎症反应伤及自身组织和器官。每年美国有超过230000名患者出现脓毒症，且他们最初是在在急诊科接受护理。尽管医护人员拼尽全力，仍有1/5的患者最后不幸死亡。医生必须能够快速诊断患者是否出现脓毒症，并及时治疗，不得延迟。他们必须精通不同的治疗方法，并且在不同的感染性休克类型下，患者很可能会得到最好的治疗并存活下来。事实证明，脓毒症将是未来要攻克的一大难题。
梅斯医学小编为大家盘点近期脓毒症所获的研究成果。
【1】Stroke：脓毒症住院患者发生急性脑卒中风险高吗？
近日，卒中领域权威杂志Stroke上发表了一篇研究文章，研究人员推测脑卒中发生风险在脓毒症住院后短期内达到最高，但脑卒中风险会有所降低，但脓毒症后脑卒中风险仍会持续1年。
这项案例交叉分析利用的数据来自于加利福尼亚州住院病人医疗费用和项目使用数据库。纳入了所有脑卒中住院患者，该研究的暴露因素被定义为脑卒中前180、90、30或15天（危险期）以及脑卒中前1或2年相似的时间间隔（对照期）住院脓毒血症或败血症。研究人员采用条件Logistic回归分析计算比值比（OR）和95%可信区间（95% CI）来衡量脓毒症/败血症与缺血性或出血性脑卒中之间的关系。
在2009年发生缺血性脑卒中（n=37377）和出血性脑卒中（n=12817）的患者中，其中3188例（8.6%）缺血性脑卒中患者以及有1101例（8.5%）出血性脑卒中患者患有脓毒症。在脓毒症发生后的15天内患者脑卒中风险最高，其中缺血性卒中（OR为28.36；95%CI为20.02-40.10）和出血性中风（OR为12.10；95%CI为7.54-19.42）；然而，尽管卒中风险有所下降，但在脓毒症发生后的181至365天它仍然升高，其中缺血性卒中（OR为2.59；95%CI为2.20-3.06）和出血性卒中（OR为3.92；95%CI为3.29-4.69）。并且与年龄存在相互作用（P=0.0006），在脓毒症住院后180天内年龄每减少10岁，发生缺血性卒中的风险增加18%。
由此可见，脓毒症后脑卒中发生风险较高，并且风险持续长达一年。年轻的脓毒症患者在脓毒症后脑卒中发生风险明显升高。
近日，心血管疾病领域权威杂志JAHA上发表了一篇研究文章。研究人员旨在探讨台湾慢性肾脏病患者因脓毒症住院治疗出院后发生心血管事件的风险。
研究人员采用来自于台湾国家健康保险研究数据库中的慢性肾脏病患者完整的索赔数据为基础，确定了在2000年至2010年期间住院的脓毒症幸存患者。每一个脓毒症幸存者通过倾向性评分匹配的一个非脓毒症住院患者作为对照者。研究人员采用Cox回归模型估计临床结局的风险比，包括主要不良心血管事件（心肌梗死、缺血性脑卒中）、因心力衰竭住院治疗情况以及所有原因的死亡。
在66961例脓毒症的幸存者中，所有原因的死亡和主要心血管不良事件在研究期间的发生率分别为288.51和47.05每1000人每年。与匹配的住院非脓毒症对照患者相比，脓毒症幸存者发生主要不良心血管事件（风险比为1.42；95%可信区间为1.37-1.47）、心肌梗死（风险比为1.39；95%可信区间为1.32-1.47）、缺血性卒中（风险比为1.46；95%可信区间为1.40-1.52）、因心衰而住院（风险比为1.55；95%可信区间为1.51-1.59）和全因死亡率（风险比为1.56；95%可信区间为1.54-1.58）的风险更高。在患者的几个亚组分析中结果仍然保持不变，并在死亡竞争风险的分析中结果也相似。
由此可见，该研究结果突出了在慢性肾脏病幸存者中脓毒症与显著增加的长期心血管事件风险相关。
近期，一项发表在CHEST杂志上的文章评估了来自早期脓毒性休克（ProCESS）试验治疗的患者，以确定：替代性复苏策略对内皮细胞通透性和止血的循环标记物的影响；生物标志物和死亡率之间的关联。
此项研究对内皮细胞通透性（vegf，sflt-1，ang-2）和止血（vwf，血栓调节蛋白，tpa）的生物标志物进行前瞻性研究，分析评估：1）不同的复苏策略对生物标志物概况的影响；2）内皮生物标志物与60天的院内死亡率的关联。该研究将受试者随机分配到三种复苏策略之一。在入选时，收集受试者的6小时和24小时血液样品。
研究结果显示：在推导和验证队列中分别有116人（19.2％）和52人（17.0％）死亡。治疗策略和任何生物标志物水平之间没有显着关联。死亡组的通透性标志物（Ang-2和SFLT-1）和止血标志物（vwf，血栓调节素，tpa）水平较高，而VEGF水平较低（P <0.05）。
在基线，sFLT-1具有类似于乳酸（AUC=0.74）和SOFA评分（AUC=0.73）的死亡率辨别的最高点估计（衍生AUC=0.74；验证=0.70）。在包括所有时间点并针对年龄、癌症和Charlson调整的分析中，sFLT-1调整的AUC为0.80。
此项研究结果给表明，不同的复苏策略和脓毒症生物标志物之间没有关系，但内皮细胞的通透性和止血的生物标志物水平升高与死亡率增加相关。
近日，呼吸内科领域权威杂志Am J Resp Crit Care上发表了一篇研究文章，研究人员旨在探讨脓毒症患者在ICU出现持续的炎症、血管和促凝血反应时发生继发性感染的可能性。研究人员并对全身炎症宿主反应的脓毒症患者获得新的感染者与未获得新感染者进行了比较。
研究人员招募了连续入住ICU时间超过48小时的脓毒症患者，并对其进行前瞻性地分析了参与者发生ICU获得性感染的情况。研究人员在参与者入住ICU后前4天以及ICU获得性感染或非感染性并发症当天测量了反映脓毒症发病机制重要通路上的20个宿主反应生物学标志物。
在1237例ICU入住研究对象中，有1089例脓毒症患者，178例（14.4%）患者入住时并发ICU获得性感染（在第10天[6-13]，中位数与四分位间距范围）。发生继发性感染的患者表现出较高的疾病严重程度评分和较高的1年死亡率比那些没有发生继发性感染的患者。对后来发生继发感染的患者的生物学标志物进行分析发现入住ICU后前4天发生了一个更为失调的宿主反应，作为增强的炎症、更强的内皮细胞活化、更加破坏血管的完整性和增强凝血激活的反映。宿主在ICU获得性感染或非感染性并发症的免疫反应时间是相似的。
由此可见，相比于比那些未发生继发感染的患者，发生ICU获得性感染的脓毒症病人在入住ICU前4天表现出更加失调的促炎和血管宿主反应。
近期，一项发表在JAMA Pediatr杂志上的研究评估了初始血清乳酸水平是否与怀疑脓毒症儿童的30天死亡率相关。
这项对2012年4月1日至2015年12月31日在三级儿童医院急诊科怀疑脓毒症的儿科患者临床登记的观察性队列研究测试了血清乳酸水平大于36mg/dL与血清乳酸水平为36mg/dL或更低水平相比，死亡率是否增加。
研究结果显示：在所分析的1299名患者中（753名男孩[58.0％]和546名女孩[42.0％]；平均[SD]年龄，7.3[5.3]年），899名（69.2％）患有慢性疾病，367名（28.3%））患有急性器官功能障碍。乳酸水平大于36mg/dL的103名患者（4.8％）中有5名死亡，乳酸水平为36mg/dL或以下的1196名患者中有20名（1.7％）死亡。
初始乳酸水平大于36mg/dL与未调整的30天死亡率（优势比，3.00；95％CI，1.10-8.17）和调整的30天死亡率（优势比，3.26；95％CI，1.16-9.16）显著相关。
乳酸水平大于36mg/dL对于30天死亡率的敏感性为20.0％（95％CI，8.9％-39.1％），特异性为92.3％（90.7％-93.7％）。
此项研究结果表明，在急诊治疗脓毒症的儿童中，乳酸水平大于36mg/dL与死亡率相关，但敏感性较低。测量乳酸水平可用于儿科败血症的早期风险分层。
实验研究表明钙通道阻滞剂可以改善败血症的结果。近期一项发表在Crit Care Med杂志上的文章进行了一项前瞻性研究，研究了提前使用的钙通道阻滞剂与ICU中脓毒症患者的治疗结果之间的关联。
此项研究选取了荷兰3家ICU医院，共分析了1060名脓毒症患者，其中18.6％的患者使用钙通道阻滞剂。
研究者们测量了患者在入院后的前4天内的15个血浆生物标志物水平，提供了与脓毒病发病相关的关键宿主反应的指标。
在第一个24小时的疾病严重性，感染的部位和致病性病原体在两组患者相似。预先使用钙通道阻滞剂的治疗组的30天存活率较高（在非钙通道阻滞剂使用者中为20.2％vs.32.9％；p=0.009）；在多变量分析中的优势比为0.48；95％CI，0.31-0.74；p=0.0007。预先使用钙通道阻断剂与指示细胞因子网络，血管内皮和凝血系统活化的宿主生物标志物的血浆水平的变化无关；而抗凝血酶除外，其在钙通道阻断剂使用者中降低较少。
此项研究结果表明，预先使用钙通道阻滞剂与ICU中脓毒症患者的死亡率降低相关。
伊拉斯姆斯大学医学中心的Can Ince医师和同事开展了一项实验研究，旨在探讨输血对脓毒症AKI患者肾微血管氧合和肾功能的影响。
研究共纳入27只Wistar大鼠，随机分为4组：假手术组（n = 6），脂多糖（LPS）组（n = 7），LPS液体复苏组（n = 7）；LPS输血组（n = 7）。记录肾皮质平均动脉压、肾血流量和肾微血管氧合。使用血肌酐水平、代谢值和组织学病变评估急性肾损伤；免疫组化评估肾脏硝化应激（内皮型[eNOS）和诱导型一氧化氮合酶[iNOS]表达）。检测血红蛋白水平，pH，血清乳酸盐水平和肝酶水平。
研究结果表明，输注LPS后液体复苏、输血都可显著改善平均动脉压和肾血流量。相较于液体复苏组，输血组肾微血管氧合，血肌酐水平和肾小管损伤显著改善。内毒素可显著抑制肾脏eNOS表达。 输血可恢复肾脏eNOS表达。但液体复苏组和输血组乳酸性酸中毒或肝功能改善方面无显著统计学差异。输血可显著改善内毒素血症大鼠肾功能。
最近，呼吸疾病领域权威杂志Chest杂志上发表了一篇研究文章，旨在评估氢化可的松、维生素C、维生素B1对脓毒症的疗效。
在这项回顾性前后对照的临床研究中，研究人员比较了其所在重症监护室连续入院的脓毒症患者静脉注射氢化可的松、维生素C、维生素B1治疗7个月（治疗组）和7个月前该重症监护室治疗的对照者的临床过程和预后，主要结局为医院的生存率。研究人员通过倾向性得分对主要结局进行调整。
在治疗组和对照组中均有47例患者，并且两组基线特征无显著差异。治疗组医院病死率为8.5%（47例中有4例死亡），对照组为40.4%（47例中有19例死亡，P＜0.001）。进行倾向性得分调整过的死亡率比值在接受维生素C治疗方案的患者为0.13（95%可信区间为0.04-0.48，P=0.002）。所有治疗组患者的SOFA评分均下降，并且无一例患者出现进展性器官衰竭。治疗组所有患者升压药使用也逐渐停用，在维生素C治疗方案开始后停用升压药的平均时间为18.3±9.8小时，而在对照组升压药使用的平均时间为54.9±28.4小时（P＜0.001）。
由此可见，这些研究结果表明，早期静脉注射维生素C以及加上糖皮质激素和维生素B1，可能被证明是有效的预防包括急性肾损伤在内的进行性器官功能障碍，降低严重脓毒症和感染性休克患者的死亡率，但需要更多的研究来证实这些初步的发现。
探讨质量改进计划对严重脓毒症和感染性休克的影响，重点是90天死亡率。此外，评估了推荐1小时内的抗感染治疗达标率的影响。
研究为前瞻性观察前-后研究，德国三级大学教学医院。纳入内科和外科重症监护病房里所有脓毒症和感染性休克的成年患者。干预为7.5年以上质量改进计划的实施。主要终点为90天死亡率。次要终点包括ICU和住院死亡率，长时间的广谱抗感染治疗等。
共有14115例患者进行了筛选。严重脓毒症和感染性休克的发生率为9.7%。90天死亡率从64.2%下降到45%（P＜0.001）。住院天数从44天减少到36天（P＜0.05）。复苏包依从性明显改善。脓毒症发病后的第一个小时内的抗生素治疗，从48.5%增加到74.3%（P＜0.001）。
多因素分析显示，抗生素治疗前血培养（HR, 0.60-0.84; p < 0.001）、适当的抗生素治疗（HR, 0.53-0.75; p < 0.001）、第一个6小时内输注1-2 L晶体（HR 0.67-0.97; p = 0.025）、前24小时输注≥6L晶体（HR 0.64-0.95; p = 0.012），是提高生存率的预测因素。
持续质量改进计划超过7.5年，90天死亡率持续下降。不过基于观测研究设计，因果关系不能被证明。
研究目的是，确定脓毒症和严重脓毒症是否与维生素D缺乏有关，并确定维生素D缺乏是否会影响脓毒症的严重程度。
研究纳入61例脓毒症和严重脓毒症患者，以及20例对照组。使用维生素D正常和缺乏的盲肠结扎穿刺和气管内脂多糖小鼠模型解决这个问题的因果关系。
严重脓毒症患者与轻度脓毒症和年龄匹配的健康对照组比较，25羟维生素D3浓度显著降低(15.7 vs 49.5 vs 66.5 nmol/L; p = 0.0001)。微生物培养阳性患者与阴性患者比较，25羟维生素D3浓度显著降低(p = 0.0023)，入院30天死亡的患者其25羟维生素D3浓度显著降低(p = 0.025)。
脓毒症小鼠缺乏维生素D，腹膜(p = 0.037)、全身性(p = 0.019)、支气管肺泡灌洗液(p = 0.011)定量细菌培养阳性风险增加。这与抗菌肽减少有关，也是巨噬细胞吞噬缺陷的证据(p = 0.029)。
脂多糖小鼠模型中，腹腔注射1500 IU维生素D3治疗6小时后，肺泡炎症、细胞损伤、缺氧情况改善。
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