JACC综述：冠状动脉微血管疾病的分类、诊断和治疗

冠状动脉微血管疾病（CMD）在有心血管危险因素的患者中普遍存在，并且与不良事件风险增加相关。有证据表明，大多数CMD患者也存在大血管动脉粥样硬化，包括阻塞性和非阻塞性。CMD日益受到国际关注，最近，J Am Coll Cardiol发表的一篇文章对CMD的病理生理学、诊断评估、分类以及治疗方法进行了综述。

小血管，大问题

冠状动脉系统包括心外膜冠状动脉（> 400 μm）、前小动脉（100～400 μm）、壁间小动脉（<100 μm）和冠状毛细血管床（<10 μm）。

图1 心外膜冠状动脉和完整冠状动脉循环的示意图：A，大循环；B，大循环和微循环

近年来，人们认识到整个冠状动脉循环的结构和功能，包括微循环和心外膜冠状动脉，均会影响患者的症状和预后。与冠脉微循环相关的疾病即为CMD。没有可识别阻塞性斑块的有症状患者可能存在非阻塞性冠脉粥样硬化和微血管缺血，导致主要不良心血管事件（MACE）发生率增加。

图2 冠状动脉大循环和微循环正常/异常的结构和功能

备注：EDHF，内皮衍生超极化因子；ET，内皮素；ETA/ETB，内皮素受体；NO，一氧化二氮；SMC，平滑肌细胞。

CMD的血管异常包括结构异常和功能异常。许多结构变化或微血管重塑与CMD相关。有充分的证据表明，阻力冠脉血管内皮功能障碍是CMD的重要原因。有证据显示，许多CMD患者也存在调节小动脉张力的平滑肌细胞的功能异常。

冠脉痉挛是CMD患者血管收缩异常的一部分，影响大、小冠状动脉。冠脉痉挛的发生机制似乎与动脉粥样硬化和内皮功能障碍密切相关。

大多数有症状的CMD患者中，心外膜冠脉弥漫性非阻塞性动脉粥样硬化是常见的发现。非阻塞性动脉粥样硬化与CMD的关联具有重要的临床意义。

然而，CMD的诊断和评估仍存在挑战。CMD患者应该如何得到最佳管理？目前仍缺乏指南建议(国内已有共识：冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识)

CMD的临床表现和诊断评估

1．CMD的临床表现

CMD的主要表现包括心绞痛、劳力性呼吸困难以及可能的心力衰竭。症状的组合很常见。CMD的自然病程具有相对较长的无症状阶段。

大约30％～60％的CMD患者会发生心绞痛，与阻塞性CAD导致的心绞痛难以区分，二者均表现为劳力性发作和休息后缓解。休息时发作的非典型心绞痛在CMD患者中也很常见。

患者也可能表现出运动耐量逐渐降低或运动时呼吸困难。伴心衰的患者可能存在典型的充盈压升高的征象，例如颈静脉扩张、啰音和足踝水肿。

2．诊断检查

诊断的最佳线索可能是详细的临床病史，包括危险因素的确定，这些因素与动脉粥样硬化性心血管疾病明显重叠。

大多数患者的心电图是正常的，或者存在变化但不具备诊断意义。大型研究发现，运动负荷试验对于CMD诊断来说敏感性和特异性均不佳。有几种有创或无创的冠脉血管舒缩功能障碍评估方法，但每种方法都有其优点和局限性（表1）。

表1 评估CMD的诊断技术的优点和局限

备注：*假设排除阻塞性冠状动脉疾病。CFR，冠状动脉血流储备；CFVR，冠状动脉血流速度储备；CMD，冠状动脉微血管疾病；CMR，心脏磁共振；IMR，微血管阻力指数；MPRI，心肌灌注储备指数；PET，正电子发射断层扫描。

图3 疑似IHD诊断检查策略的扩展流程

备注：IHD，缺血性心脏病；oCAD，阻塞性冠状动脉疾病。

CMD的分类

2007年，Camiciand Crea提出了CMD的分类。但越来越多的证据显示，这些分类中的很多情况在临床表现和发病机制上都存在重叠。根据3个重要的、具有诊断和治疗意义的特征，可将CMD的临床谱进行概念化。3个特征包括动脉粥样硬化（无，非阻塞性，阻塞性）、CMD严重程度和相关的临床风险（图4）。

图4 CMD、CAD和不同严重程度阈值的临床风险

备注：特定治疗意义的不同CMD表型。A，CMD伴CAD；B，中重度CMD伴阻塞性CAD；C，中重度CMD伴非阻塞性CAD。CAD，冠状动脉疾病；CMD，冠状动脉微血管病变。

1．CMD不伴动脉粥样硬化

CMD在许多临床病症中普遍存在，其中动脉粥样硬化在其发病机制中起很小作用或者没有作用，例如动脉高血压、主动脉瓣狭窄和非缺血性心肌病，后者包括肥厚型心肌病、应激性心肌病。

在上述病症中，严重的CMD与心内膜下心肌缺血相关，并增加心肌应激；与亚临床心肌损伤和弥漫性间质纤维化相关；与收缩和舒张功能恶化、心力衰竭、心律失常相关；与不良心血管事件相关。

2．CMD伴非阻塞性动脉粥样硬化

这一亚组在CMD患者中占的比例最大，包括患有心脏代谢疾病（例如，肥胖、代谢综合征、糖尿病）、慢性肾脏病和射血分数保留的心衰（HFpEF）患者。CMD患病率存在性别差异，女性比例高，特别是伴非阻塞性动脉粥样硬化者。

在肥胖患者中，CMD是普遍的，而且其严重程度随着体重指数增加而增加。越来越多的证据表明，在出现阻塞性CAD之前，糖尿病和糖尿病前期的患者就已经出现了冠状动脉血管张力调节的重要改变。糖尿病患者的微血管结构和功能会出现一系列的异常。一致的证据表明，随着肾小球滤过率的降低，CMD严重程度逐渐增加。最近的证据支持，与心肌细胞损伤和心肌僵硬相关的CMD可能在HFpEF的病理生理学中起重要作用。

3．CMD伴阻塞性动脉粥样硬化

在阻塞性CAD患者中，CMD也普遍存在。在STEMI患者接受PCI治疗后，大约50％的患者会出现不同程度的微血管阻塞，并且与不良的左心室重塑甚至死亡相关。

CMD的干预

到目前为止，CMD的治疗都是经验性的。对于部分患者，CMD可能是主要的异常；而对于其他患者，CMD则是次要的病理特征。尚缺乏针对CMD的有效治疗方法。

1．CVD危险因素的管理

大多数CMD患者的心血管疾病危险因素与动脉粥样硬化密切相关，积极治疗合并症是治疗的重要目标，包括戒烟、减轻体重、充分控制血压、治疗糖尿病和相关的代谢异常、血脂管理、改善营养和定期运动。优化药物治疗可能改善冠脉微循环功能。

2．抗血小板和降脂治疗

由于动脉粥样硬化与CMD之间存在密切关联，即使在非梗阻性CAD患者中，低剂量阿司匹林（不耐受者改用其他抗血小板药物）仍然是患者管理的重要组成部分。

存在动脉粥样硬化的患者应开始或加强他汀类药物治疗，特别是存在CMD时，应积极考虑。有证据表明，他汀类药物可改善心肌缺血和CMD。

3．抗缺血治疗

传统的抗缺血药物，包括β受体阻滞剂和短效硝酸盐，应被视为CMD症状管理的一线药物。在症状控制不佳的情况下，钙拮抗剂和长效硝酸盐可能有帮助。如果推测血管舒缩张力增加或痉挛是发病机制，钙拮抗剂和长效硝酸盐是首选。

ACEI可通过阻断血管紧张素II强大的血管收缩作用来改善动脉微血管功能。

4．抗心绞痛治疗

雷诺嗪可通过减少钠和钙超载来改善心肌灌注，从而改善肌细胞松弛和舒张僵硬。但最近的一项随机安慰剂对照交叉试验显示，雷诺嗪未明显改善CMD患者的症状或冠状动脉微血管功能。

5．新兴疗法的潜在作用：新的药物和干预措施

最近，一些新的治疗策略在CVD风险升高的患者中表现出了优于传统疗法的预后改善作用，并已经获得了FDA的批准。尽管这些策略都未明确地针对CMD患者进行评估，但之前的回顾性证据表明，可能对CMD患者是有益的。

图5 CMD重叠表型和潜在治疗策略的概念图：A，CMD表型；B，潜在的治疗策略

备注：CKD，慢性肾脏病；CMP，心肌病；GLP，胰高血糖素样肽；HFpEF，射血分数保留的心衰；INOCA，缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病；IOCA，缺血伴阻塞性冠状动脉疾病；SGLT，钠-葡萄糖协同转运蛋白。

原始出处：

Viviany R. Taqueti, Marcelo F. Di Carli. Coronary Microvascular Disease Pathogenic Mechanisms and Therapeutic Options: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol 2018; 72: 2625-2641.