“大三阳”核苷停药后复发：合理决策获肝脏组织学及病毒学逆转
2018-04-23 张继明 中国医学论坛报
现病史：患者7年多前发现“乙肝大三阳”，确诊乙型病毒肝炎，当时无不适未予以专科治疗。6年前接受阿德福韦酯抗病毒治疗，因发现牙龈出血于2012年更换为恩替卡韦，2013年停药。多次复查。2014年10月检查HBsAg高达40206 IU/ml。
病史资料
患者：王X；性别：女；年龄：36岁
现病史：患者7年多前发现“乙肝大三阳”，确诊乙型病毒肝炎，当时无不适未予以专科治疗。6年前接受阿德福韦酯抗病毒治疗，因发现牙龈出血于2012年更换为恩替卡韦，2013年停药。多次复查。2014年10月检查HBsAg高达40206 IU/ml。
既往史：否认肝炎史，否认结核史；2002曾受“流产术”；否认外伤史；否认输血史；否认食物药物过敏史，各系统回顾无特殊。
家族史：否认家族遗传病史。否认家族肿瘤史。
治疗方案
开始治疗时间：2015年4月16日。
治疗方案：聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）α-2a（派罗欣） 180μg单药治疗，期间因中性粒细胞减少，减量至135μg。
治疗过程
2015年4月16日于复旦大学附属华山医院开始PEG-IFNα-2a 180 μg治疗，治疗期间曾因中性粒细胞减少，减量至135 μg。
起始治疗时肝穿刺病理结果为G2S2，肝组织炎症2级且已有纤维化形成；治疗24周，再次进行肝穿病理检查，结果为G0-1S0-1，肝脏组织学改变明显好转（图1，表1）。
图1~8 治疗期间肝穿刺变化
表1 治疗前后各指标的变化
患者治疗8周HBV DNA水平低于检测限，16周HBsAg接近转阴。治疗48周时，HBV DNA维持阴转，HBeAg血清学转换和HBsAg接近血清学转换。根据48周评估情况，HBsAg已降至6.66 IU/ml，为了争取最终临床治愈，决定延长治疗。治疗111周时，HBV DNA维持阴转，HBeAg和HBsAg均获得血清学转换（表1）。
患者首次治疗后乏力明显，伴有胸部皮肤疼痛，而无纳差、低热头痛、心悸头晕、恶心呕吐、失眠皮疹、肝区疼痛、视力下降、全身酸痛、脱发等其他特殊不适。患病以来精神及胃纳可，睡眠不好，大小便正常，无体重明显下降。
表2 延长治疗期间各指标的变化
讨论和小结
本例患者乙肝病程7年多，既往曾接受核苷类药物抗病毒治疗1年多，因HBV DNA降低而擅自停药。这也是很多临床接受核苷类药物治疗患者的常见问题。核苷类药物具有强效抗病毒作用，但其需要长期甚至终生应用，停药复发率很高。据统计，核苷类药物治疗后擅自停药其复发率可达到90%。本例患者停药1年后，HBsAg高达40206 IU/ml。此时，重新开始核苷类治疗，还是换用干扰素？临床医生对此常摇摆不定。
患者36岁，尚较年轻，根据既往对核苷类药物的依从性，重新开始使用核苷类药物仍有可能无法坚持，需要给予患者未来能够停药的治疗方案。此外，本次入院肝穿刺结果（G2S2）还显示，患者肝脏已发生组织学改变，有轻度纤维化。在抗病毒治疗的同时，治疗药物还应具有抗纤维化或延缓纤维化进展的作用。因而决定给予患者PEG-IFNα-2a治疗。
长效干扰素是有限疗程的抗病毒药物，具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。长效干扰素如PEG-IFNα-2a在建立乙肝患者持久免疫、抗肿瘤和抗增殖及降低HBsAg、实现临床治愈方面具有综合优势。在抗纤维化方面，肝星状细胞（HSC）和细胞外基质（ECM）是诱导肝纤维化的重要机制，大量基础研究表明，干扰素能够抑制HSC的活化和增殖、诱导激活的HSC凋亡，并抑制ECM的合成、促进ECM降解。
在本例患者中，PEG-IFNα-2a治疗8周，HBV DNA即得到有效控制，治疗16周，HBsAg接近转阴。治疗24周再次进行肝穿刺病理检查，结果显示，患者肝纤维化程度明显改善（G0~1S0~1）。表明这一治疗方案达到预期效果。治疗48周，患者HBsAg接近转阴。为了追求临床治愈的目标，经患者同意决定延长治疗。最终，在治疗111周时HBsAg降至0.89 IU/ml，并伴随着HBsAb的出现，达到血清学转换。证明这是一次成功的治疗决策。
干扰素治疗的不良反应常为人所顾虑，本例患者治疗期间也曾因中性粒细胞减少而将PEG-IFNα-2a减量至135 μg。其他不良反应除首次治疗后乏力伴胸部皮肤疼痛外，并无特殊不适。患者应用PEG-IFNα-2a坚持治疗超过2年，安全耐受性无需担忧。
总之，本例经验证实，对于核苷类药物治疗后停药复发的慢性乙肝患者，使用PEG-IFNα-2a治疗是一个更好的治疗方案，其单药治疗能够在达到显著抗病毒作用、有望临床治愈的同时，对肝脏组织学改变也有很好的延缓甚至逆转作用，值得临床借鉴。
专家简介
张继明教授
复旦大学附属华山医院感染科副主任，教授、 博士生导师。教育部与卫生部医学分子病毒学重点实验室双聘教授，上海市肝病研究所病毒性肝炎研究室主任，华山医院肝病研究室主任，中华医学会医学病毒分会委员，上海市病毒学分会主任委员。研究方向为慢性乙肝的发病机制、病毒耐药变异等，目前承担国家级课题8项，已在CID、JV等学术期刊发表SCI论文25篇。
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复旦大学附属华山医院感染科副主任.教授.博士生导师.教育部与卫生部医学分子病毒学重点实验室双聘教授.上海市肝病研究所病毒性肝炎研究室主任.华山医院肝病研究室主任.中华医学会医学病毒分会委员.上海市病毒学分会主任委员.研究方向为慢性乙肝的发病机制.病毒耐药变异等.目前承担国家级课题8项.已在CID.JV等学术期刊发表SCI论文25篇.
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