低密度脂蛋白胆固醇，被降得“很低很低”，究竟安全吗？
2019-04-24 孔令秋 孔较瘦
低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)管理，在治疗和预防动脉粥样硬化性心血管疾病及其并发症方面的获益，毋庸置疑。随着新型药物的研发，尤其是PCSK9抑制剂的出现，现在有可能将LDL-C降低到非常低的水平，甚至有可能低于专家建议的新生儿或非人类物种的水平。
低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)管理，在治疗和预防动脉粥样硬化性心血管疾病及其并发症方面的获益，毋庸置疑。随着新型药物的研发，尤其是PCSK9抑制剂的出现，现在有可能将LDL-C降低到非常低的水平，甚至有可能低于专家建议的新生儿或非人类物种的水平。
除了评估这些治疗药物本身潜在的副作用外，临床上还会出现LDL-C极低的情形。这些患者的类固醇激素和胆汁酸产生的临界能力是否能得以保持，癌症、抑郁症、传染病等疾病与LDL-C极低的关系，一直是临床医生关心的重点。
本文就人体细胞和器官生理学研究、脂代谢罕见遗传病的表型特征以及临床试验中的经验进行综述，评估极低的LDL-C水平的益处与风险。
1. 激素及胆汁酸的合成是否受影响
当考虑哪些生理功能最容易受到极低水平LDL-C的影响时，应首先识别哪些器官表达的LDL受体数量最多。虽然来自人类的信息有限，但两组小的研究数据可能会提供一些帮助。
图1 LDL受体在人体组织中的分布。(a)注射肝素敏感的125I与LDL受体结合情况。(b)注射14C标记的LDL一周后
其一，对某些外科手术切除的器官进行放射性同位数（125I）标记，类固醇激素产生器官，特别是肾上腺皮质， LDL受体表达最高。肝脏也有相对较高的LDL受体表达，但考虑到它的体积大小，后者可能贡献多达体内三分之二LDL分解代谢（图1a）。
其二，注射含放射性标记（14C）的低密度脂蛋白后，观察放射性物质在各器官中的分布情况，LDL受体表达结果与前者非常相似（图1b）。
基于以上信息，有人推测肾上腺皮质对LDL-C水平极低(或LDL受体活性明显降低)的情况很敏感。但临床实践中，LDL-C水平极低或缺乏功能性LDL受体的纯合子家族性高胆固醇血症患者，其肾上腺类固醇激素仍能维持正常基础分泌。给予ACTH刺激后，肾上腺皮质反应达不到最大值，而卵巢和睾丸分泌类固醇激素的能力似乎维持不变。这表明其它的胆固醇转运途径(如摄取高密度脂蛋白胆固醇或刺激胆固醇合成)，可以确保这些器官在受到刺激后，协助产生足够的激素。
胆汁酸的正常分泌，是保证从肠道吸收脂肪和脂溶性维生素的关键（图2）。肝脏中胆汁酸的产生，受限速酶胆固醇7-α-羟化酶(CYP7A1)活性的控制，并需要在内质网中获得足够水平的胆固醇。在LDL-C水平低下的情况下，如abeta蛋白血症、纯合子低β-脂蛋白血症患者，没有迹象表明胆汁酸合成减少。此外，完全的LDL受体缺乏症也与减少胆汁酸的产生无关。
图2 肝脏胆固醇与胆汁酸代谢的原理图。APO，载脂蛋白；CM，乳糜；CMR，乳糜残渣；VLDL，极低密度脂蛋白；IDL，中等密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；LDLR，LDL受体；LRP，LDLR相关蛋白；SR-BI，清道夫受体B型。ACAT，酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶，HMG CoA还原酶，3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶；ASBT，顶端依赖于钠的胆汁酸转运体；ILBP，回肠脂结合蛋白；ABC，ATP结合盒
他汀类药物抑制肝脏胆固醇合成不会导致胆汁酸生成不足。当受到药物刺激或外科阻断其肠肝循环时，机体仍然可以通过增加内源性胆固醇的产生来维持胆汁酸合成。因此，尽管循环中LDL-C水平很低，肝脏仍然可以维持基本正常的胆汁酸生成。
2. LDL-C水平低下与新发糖尿病关系
一些遗传学研究提示LDL-C水平与糖尿病风险的负相关。例如，PCSK 9和HMGCR的基因突变会降低LDL-C水平和冠心病风险，却增加新发糖尿病的风险。在临床研究中，二者的关系并不明朗。与遗传数据相比，用PCSK 9抑制剂Alirocumab进行的短期治疗(最长随访18个月)的研究显示，并没有糖尿病的发生。糖尿病相关治疗的风险比0.64(0.36~1.14)。Meta分析显示，即便患者LDL-C水平低于0.65mmolL，糖尿病风险依然没有上升。
另有研究证实，LDL-C水平低下与新发糖尿病关系，可能是他汀药物介导。他汀类药物治疗的主要副作用是肌病和糖尿病，而且出血卒中的风险也有可能增加。
一些观察性研究显示LDL-C水平低下与普通人群死亡率增加有关。脓毒症患者的LDL-C水平低下被认为是预后不良的指标。但在JUPITER研究中，瑞舒伐他汀治疗组患者的肺炎的发病率较低。作者将这一作用归因于他汀治疗，而不是治疗所达到的低LDL-C水平。
目前对于低LDL-C究竟是脓毒症致病因素还是结果不得而知。动物实验显示，PCSK9抑制剂能提高脓毒症小鼠的存活率；同样，携带PCSK9基因失活的人类，在脓毒症中的存活率也有所提高。
研究显示，免疫细胞摄取胆固醇可能对免疫反应产生激活作用，进而对急性炎症疾病起到保护作用，但这一机制对慢性炎症可能不利。
4. LDL-C水平低下与肿瘤的关系
关于癌症与血脂关系的一些前瞻性研究，其结果彼此之间互相矛盾的。在最近的一项Meta分析中，没有发现LDL-C水平与女性乳腺癌之间的显著关系。然而，一些血液系统恶性肿瘤确实与胆固醇水平低下有关。哥本哈根市心脏研究观察到丹麦人LDL-C＜2.6mmol/L时，癌症发病率增加。
然而，基于遗传学的研究资料显示PCSK 9、ABCG 8或APOE基因突变所致LDL-C水平低下不会增加患癌的风险。同样，在ARIC研究中，PCSK 9变异与非裔美国人或白人患癌症的风险增加无关。这些发现表明低LDL-C水平本身并不会导致癌症。相反可能减少癌症的发生和发展，毕竟癌细胞需要更多的胆固醇才能分裂增殖。
曾有人对他汀类药物在一级预防中可能产生的致癌作用提出警告，但从目前发表的各项研究看，他汀安全性还是有保障。长期服用他汀并没有显示癌症的发病率有任何增加。
5. LDL-C水平低下与骨代谢
关于LDL-C水平可能对骨代谢的影响的资料非常有限。低LDL-C水平可能与2型糖尿病患者骨折的风险增加有关。然而，要确定二者之间的因果关系，需要更大但队列研究。
6. LDL-C水平低下与认知功能的关系
大脑是最富含胆固醇的器官，约占人体总胆固醇的25%。血脑屏障是保证大脑功能维持正常的坚强后盾。实际上，大脑中的大量胆固醇是在原位形成的，并且其合成过程与其它器官是互相独立的且受不同机制调节。
考虑到血脑屏障的完整性，血液循环中高或低水平的胆固醇不太可能对大脑产生直接影响。如果观察到脑内胆固醇循环水平的变化，这种影响很可能是由胆固醇本身以外的其他因素介导的，例如胆固醇引起的对脑内微循环或胆固醇代谢物的影响。血脑屏障内外的胆固醇代谢过程见图3。
图3 血脑屏障中的胆固醇代谢示意图。27-羟基胆固醇(27 OHC)从循环中进入大脑，在脑中被CYP7B1酶有效代谢，产生了一种甾体酸并从大脑进入血液循环。脑中的胆固醇由CYP 46酶代谢成24 OHC。这种氧甾醇从大脑进入循环，代表了从大脑中消除胆固醇的主要途径。所有到达循环的不同的胆固醇都被进一步代谢为肝脏中的胆汁酸
尽管没有胆固醇从血液循环直接流入大脑的证据，但高胆固醇血症对脑功能有许多负面影响，比如，高胆固醇血症是老年痴呆症的一个已知危险因素。胆固醇的大部分影响可能是其代谢物27-羟基胆固醇引起的，它能够通过血脑屏障并带来许多负面影响，包括减少大脑对葡萄糖的摄取。海马“记忆蛋白”弧(活性调节细胞骨架相关蛋白)水平降低。对空间记忆的负面影响，以及脑肾素-血管紧张素系统的上调。基于此，降低血浆胆固醇对脑应该是有益的。
接下来，我们继续关注的是其「安全性」。
前文讨论了LDL-C被降到很低的水平时的安全系数。笔者列举了LDL-C低水平与糖尿病、免疫、感染和肿瘤的关系，这些研究与我们平时的认知，可能存在一定出入。
为解决这种疑惑，我们从分子生物学层面、遗传性疾病、临床研究等方面，检索了目前支持LDL-C低水平安全性的相关证据。
尽管当前指南与实践中，有「1850」和「5018」的建议，但笔者认为，指南与现实最大的差距，是很多临床医生忽视血脂的管理，我们有很大一批患者还远没有达到指南建议的目标值。
所以，在这种大环境下，集中讨论LDL-C水平极低的危害，可能还为时尚早。不过随着PCSKi等新型药物的出现，我们会逐渐面对这一话题，这些各种争议也需要更多的临床研究去解决。
1. 基于细胞和器官层面解释
细胞层面的饱和动力学研究证实，在LDL-C浓度约为0.064 mmol/L时，其与LDL受体已发生半最大结合。考虑到体内的大多数细胞不是直接与血浆接触，而是被间质液所包围，后者中的LDL-C浓度仅为血浆20%左右。这提示血浆LDL-C浓度为0.32 mmol/L（12.5mg/dl）时，仍能保证细胞充分摄取胆固醇。
此外，对胆固醇有潜在高需求的细胞，如产生类固醇激素的细胞或肝细胞，由于器官血管中存在网状内皮细胞，所以仍然暴露在较高水平的LDL-C中。
2. 无β-脂蛋白血症和低β-脂蛋白的经验
无β-脂蛋白血症，是由微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP)突变引起的常染色体隐性遗传疾病，发病率约为百万分之一。在VLDL形成的早期阶段，MTTP在载脂蛋白B(ApoB)的脂化过程中起着重要作用。这类患者血浆载脂蛋白水平很低，经常患有脂肪吸收不良和肝脂肪变性。患者可能出现神经和眼科症状，但主要原因是缺乏脂溶性维生素(A和E)，而非LDL-C水平低下。
低β-脂蛋白血症，是由编码apoB基因的APOB突变引起的。杂合子血浆LDL-C水平通常低于正常人。纯合子与脂肪吸收不良和肝脂肪变性有关，在某些患者中会发展为肝硬化和肝细胞癌。低β-脂蛋白血症，主要的代谢缺陷是肝脏和肠道对富含甘油三酯的脂蛋白分泌的破坏。因此，这些疾病的临床症状可能来自细胞内脂蛋白积聚，而不是低水平的低密度脂蛋白本身。
3. PCSK9突变的经验
2003年，人们发现了一种新的、由PCSK9基因突变所致的遗传性高胆固醇血症。患者肝脏LDL受体表达明显降低，血浆LDL-C水平升高。这表明PCSK9基因突变，是导致其功能增加而非功能缺失。据此，人们推测，PCSK9基因失活会增加LDL受体表达和降低LDL-C水平。
PCSK 9与肝细胞LDL受体结合，从而减少其数量
在Dallas心脏研究中，通过对PCSK 9测序发现，PCSK9基因缺失者血浆LDL-C水平低于该人群的第5百分位数。另有研究者在2%的非裔美国人中发现了两个非常罕见的功能缺失突变。目前尚未观察到纯合子或复合杂合子。这些研究均提示PCSK9基因缺失突变与LDL-C水平显著降低有关。当然多项研究也已证实，血浆LDL-C水平显著下降和冠心病发病率降低密切相关。
与使用他汀进行二级预防的患者相比，PCSK9基因突变所致的LDL-C水平降低，在出生后便已存在。冠心病风险与LDL-C浓度和暴露时间密切有关。所以，从这个角度而言，对在冠心病进行一级预防有助于减少LDL-C暴露时间，其可能获益更大。
PCSK 9功能缺失突变对冠心病有保护作用，为降低LDL和预防冠心病奠定了基础。但这些基因突变的患者，除LDL-C水平极低(0.4-0.8 mmol L)外，并无明显异常。综合现有遗传学数据表明，PCSK 9缺乏症与不良后遗症没有很强的关联，提示使用PCSK 9抑制剂降低LDL-C也是安全有效的。
4. 来自ANGPLT 3突变的经验
ANGPLT 3可抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶，从而调节脂蛋白代谢。ANGPLT 3基因的功能缺失突变，可导致家族性混合型低血脂症。纯合子的ANGPLT 3完全缺乏，血浆LDL-C和甘油三酯水平较正常人下降了60-70%。通过对14名纯合子或复合杂合子的随访发现，除脂肪肝外，患者没有不良的临床后遗症。
5. 来降脂试验的经验
在一些随机的临床试验中，把LDL-C水平低于0.65 mmol/L作为强制停止治疗的最低阈值。然而ACC/AHA胆固醇指南推荐的LDL-C下限是<1.04 mmol/L。目前广为接受的LDL-C目标值定为1.8mmol/L；若LDL-C为1.8-3.5 mmol L，则降低50%：即所谓「1850」或「5018」原则。
在他汀类药物治疗中，LDL-C水平极低并不常见。JUPITER研究纳入了16304受试者，每天给予瑞舒伐他汀20mg治疗，其中767人的LDL-C水平降至0.78 mmol/L以下。这部分人群的2型糖尿病、血尿、肝胆疾病和失眠发生率较高。但这可能是由于一种选择偏倚：在低基线LDL-C的人群中，代谢综合征的患病率较高。同时，该研究中极低LDL-C水平的受试者，出血卒中人数较少。
Alirocumab和Evolocumab两种单克隆抗体的临床试验中，LDL-C<0.65 mmol/L的比例分别是37.0%(575/1550)和26.0%(773/2976)，前者的受试者中，有9.4%的人群LDL-C<0.39 mmol/L。即便出现如此低下的LDL-C水平，其安全性依然良好。除注射部位的副作用外，未观察到其它不良反应。
GLAGOV研究中，强化治疗组的LDL-C平均为0.94 mmol/L，最低为0.52 mmol/L。该人群的免疫耐受良好，肌痛、神经认知事件及糖尿病新诊断无明显差异。
Osler I和II研究中，Evolocumab治疗组的神经认知事件发生率高于对照组，但其绝对数值很低，仅占0.9% (27/2976)。
一项综合了14项临床的研究的Meta分析显示，接受PCSK9抑制剂的患者，839人LDL-C水平＜0.65 mmol/,314人＜0.40 mmol/L。但这些LDL-C水平与整体治疗中出现的不良事件发生率或神经认知事件无关，尽管低密度脂蛋白C水平＜0.65 mmol/L组的白内障发病率似乎有所增加。
低LDL-C水平的安全性和有效性问题在FOURIER中得到了充分体现。该研究是一项多国参与的3期双盲、随机、安慰剂对照试验，共纳入约27500名患有心肌梗塞、缺血性脑卒中或有症状的周围动脉疾病的患者。2017年2月2日，Amgen公司宣布，FOURIER试验达到了其主要的复合终点(心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、不稳定心绞痛或冠状动脉血管再通的住院治疗)和关键的次要复合终点(心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风)，且没有发现新的安全问题。
奥德赛研究的长期安全分析中，通过测定了脂溶性维生素(A，D，E，K)的含量显示，维生素E水平在Alirocumab和Evolocumab治疗组中均较低，但差异并不显著。从基线到治疗52周后，红细胞膜中的维生素E含量也保持不变。
从基线至治疗52周，受试者性激素水平无明显差异：男性受试者睾酮水平与基线相比没有变化，卵泡刺激素水平显著下降；女性雌二醇水平不变，但FSH和LH水平升高。LDL-C的水平与雌激素的变化之间没有关联。这也提示了LDL-C水平变化对类固醇激素产生的影响微乎其微。
6. 小结
LDL-C水平进一步降低，可能导致动脉粥样硬化的消退。GLAGOV研究证实，即使在有限的时间内，密集地降低LDL-C也是有效的。
FOURIER研究将改变冠心病患者胆固醇治疗的游戏规则。临床医生充分了解LDL-C水平降低的获益及风险，对于帮助患者制定调脂方案至关重要。
基于细胞层面、遗传病的数据表明，循环中LDL-C水平极低，并不会产生的糖尿病、肿瘤、免疫功能及认知功能障碍的潜在风险。
临床研究资料证实，机体的重要功能，如类固醇激素及胆汁酸产生，并没有因为循环中LDL-C水平极低而受到干扰。
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