Science：饥饿条件下抑制mTORC信号的机制提供了治疗糖尿病和肥胖的新靶点
2017-06-04 MedSci MedSci原创
这些结果首次揭示了一种由磷脂酰肌醇激酶（PI3Ks）产生的磷酸磷脂酰肌醇具有抑制mTORC1的活性的功能。阐述了在营养和饥饿条件下，磷脂酰肌醇激酶在细胞质膜和晚期内吞体产生的磷酸磷脂酰肌醇各自具有促进和抑制mTORC1信号的不同机制。未来，可能通过针对磷脂酰肌醇激酶C2β（PI3KC2β）和其产物3,4-三磷酸磷脂酰肌醇开发新的抑制mTORC1的疗法，用以治疗过免疫反应，糖尿病和肥胖。
mTORC信号通路是细胞内重要的调节细胞代谢，能量利用的分子机制。他的激活能够加速细胞能量的利用来支持细胞生长和分化，以及促使免疫反应。因此，mTORC信号通路的非正常激活也是导致各种过免疫疾病（比如：糖尿病，肥胖）的诱因，而使用mTORC信号通路抑制剂雷帕霉素(rapamycin)来抑制过免疫反应也是治疗多种过免疫疾病的方案。
mTORC1蛋白在正常情况下处于溶酶体（lysosome）和晚期内吞体（late endosome）上,识别细胞内吞的生长因子和营养，调节细胞生长。许多细胞生长因素都刺激mTORC1活性，包括在细胞质膜（plasma）上由I型磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）产生3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇[PI（3,4,5）P3]。但是，在饥饿和细胞营养缺失的情况下，mTORC信号通路的作用并没有很清楚。
在最新的一期Science杂志中，Andrea L.Marat及其同事报道了他们的发现。在细胞处于饥饿状态下，在晚期内吞体（late endosome）内产生的3,4-三磷酸磷脂酰肌醇[PI（3,4）P3]能够抑制mTORC1信号通路。
研究人员首先发现，在细胞缺失营养的饥饿的状态下，在晚期内吞体（late endosome）内产生3,4-三磷酸磷脂酰肌醇[PI（3,4）P3]的产生。研究人员开始猜测，其功能可能与在细胞质膜产生的3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇[PI（3,4,5）P3]一样，能够激活mTORC1蛋白。但是，出人意料的是，这种3,4-三磷酸磷脂酰肌醇[PI（3,4）P3]相反却抑制了mTORC1的活性。使用基因编辑方法，去除了负责合成3,4-三磷酸磷脂酰肌醇的磷脂酰肌醇激酶C2β（PI3KC2β）后，反而有更多的mTORC1的激活。
研究人员接着发现，在细胞缺失营养的情况下，会诱导PI3KC2β蛋白与mTORC1的Raptor亚基的结合，然和介导Raptor亚基与抑制性的14-3-3蛋白的结合引发mTORC1活性的抑制的分子机制。这些结果首次揭示了一种由磷脂酰肌醇激酶（PI3Ks）产生的磷酸磷脂酰肌醇具有抑制mTORC1的活性的功能。阐述了在营养和饥饿条件下，磷脂酰肌醇激酶在细胞质膜和晚期内吞体产生的磷酸磷脂酰肌醇各自具有促进和抑制mTORC1信号的不同机制。未来，可能通过针对磷脂酰肌醇激酶C2β（PI3KC2β）和其产物3,4-三磷酸磷脂酰肌醇开发新的抑制mTORC1的疗法，用以治疗过免疫反应，糖尿病和肥胖。
原始出处：
Andrea L.Marat et al.，mTORC1 activity repression by late endosomal phosphatidylinositol 3,4-bisphosphate. Science 02 Jun 2017:Vol. 356, Issue 6341, pp. 968-972DOI: 10.1126/science.aaf8310
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