ESMO 2013:FIRE-3研究新数据解读

2013-11-19 MedSci MedSci原创

9月28日,在2013年欧洲癌症大会 [欧洲癌症组织(ECCO)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)和欧洲放射肿瘤学会(ESTRO)联合举办]上,FIRE-3研究预先设定的探索性分析新增数据得以公布。结果显示,在RAS野生型(指NRAS和KRAS外显子2、3、4 无突变)转移性结直肠癌(mCRC)患者中,与贝伐珠单抗+ FOLFIRI[5-氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙(LV)+伊立替康]

9月28日,在2013年欧洲癌症大会 [欧洲癌症组织(ECCO)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)和欧洲放射肿瘤学会(ESTRO)联合举办]上,FIRE-3研究预先设定的探索性分析新增数据得以公布。结果显示,在RAS野生型(指NRAS和KRAS外显子2、3、4 无突变)转移性结直肠癌(mCRC)患者中,与贝伐珠单抗+ FOLFIRI[5-氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙(LV)+伊立替康]相比,西妥昔单抗+ FOLFIRI一线治疗使患者中位总生存期(OS)显著延长7.5个月[33.1个月对25.6个月,风险比(HR)=0.70,P=0.011]。而在RAS突变型(指NRAS和KRAS外显子2、3、4中至少一个基因突变)患者中,两组的中位OS相似(20.3个月对20.6个月,HR=1.09,P=0.60)。

FIRE-3研究作为首项 “头对头”比较西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案一线治疗KRAS野生型mCRC患者疗效的随机对照Ⅲ期临床研究,自2013年6月首次公布以来即备受瞩目。本次更新的新增数据有何价值?对临床实践有何重要影响?来自德国慕尼黑大学海纳曼(Volker Heinemann)教授、意大利那不勒斯第二大学恰尔迪耶洛(Fortunato Ciardiello)教授和比利时鲁汶大学附属盖斯堡医院泰帕(Sabine Tejpar)教授阐述了各自的观点。

Q1 本届ESMO年会公布了FIRE-3研究的更新数据,您对此有何看法?

Ciardiello教授:对我来说,FIRE-3研究是一项非常有意义的临床试验,将会立即对临床实践产生影响。本次公布的更新数据显示,在排除所有RAS突变患者后,西妥昔单抗+ FOLFIRI 一线治疗的OS更长,达33.1个月,对比贝伐珠单抗+FOLFIRI组延长了7.5个月,HR为0.7,P值有显著差异。这是至今我在有关mCRC一线治疗的随机对照研究中所见的最长的中位OS获益。结合既往帕尼单抗联合FOLFOX(5-FU/ LV+奥沙利铂)(PRIME研究和PEAK研究)的研究数据,对于RAS野生型mCRC患者,我认为新的标准治疗方案应是双药化疗联合抗表皮生长因子受体(EGFR)单抗。

Tejpar教授:FIRE-3研究是一项特别重要的临床研究,原因有两个:其一,该研究选择将最新的分子标志物应用在抗EGFR药物治疗中。具体来说,在结直肠癌中,有一些关于分子标志物的假设,如RAS基因家族的突变可能是抗EGFR药物疗效的阴性预测标志物,而FIRE-3研究检验了该假设,可能使得临床上RAS突变患者将不再接受抗EGFR药物治疗,因而抗EGFR药物的疗效可得到明显提高。其二,该研究随机比较了我们每天临床需要面临选择的两种标准靶向药物,从这点来看,抗EGFR药物治疗可以使经筛选的人群获益。

Q2 FIRE-3研究两组间的无进展生存期(PFS)相当,但OS差异显著,您如何解释?

Heinemann教授:第一个解释是,目前的实体瘤疗效评价标准(RECIST)对于评估抗EGFR制剂的疗效是不够的,因为抗EGFR制剂具有抗增殖作用,与抗血管内皮生长因子(VEGF)制剂相比,其治疗的缓解深度更高,应用RECIST标准不能充分检测到这一差异。第二个解释是,在为高度敏感的患者人群选择方案时,将最有效的方案保留到后线应用与一线应用相比,患者的OS将缩短。从FIRE-3研究中二线治疗情况可见,尽管两组患者二线接受靶向治疗的比例是均衡的,但一线接受贝伐珠单抗治疗的患者二线接受抗EGFR治疗的机会仅40%,60%的患者未接受最有效的治疗。 第三个解释是,一线治疗方案不同,其耐药机制亦不同,一线应用抗EGFR治疗,二线应用抗VEGF治疗,是癌症尤其是结直肠癌更合适的治疗顺序,然而对于这一现象,目前机制研究尚不充分。

Ciardiello教授:我认为可能的解释如下:一个是两组间缓解的质和量不同,在EGFR依赖的肿瘤患者(即RAS野生型患者)中,同时序贯应用有效的生物制剂和靶向制剂(抗EGFR单抗)非常重要,FIRE-3研究中西妥昔单抗组100%的患者可接受抗EGFR治疗,但贝伐珠单抗组二线治疗时,并非所有患者均能接受抗EGFR单抗治疗。第二个可能的解释已被许多临床试验数据所证实:即先用抗EGFR单抗,肿瘤进展后再用抗血管生成药,这样的用药顺序可使患者生存延长,可能原因是抗血管生成药的抗血管生成机制是独立于EGFR信号通路的。

Tejpar教授:这是一个比较难回答的问题,但我认为有以下几点。第一是关于RECIST以及所用的一些定义,如缓解率、PFS和OS。FIRE-3比较了两种完全不同作用机制的靶向药物,采用RECIST来反映两组治疗的优劣是乌托邦的,因为两组可能达到同样的RECIST定义的缓解率或PFS,但该值背后的生物学行为可能完全不同。因此,这不仅仅是针对这项研究的问题,也是针对所有未来研究的问题。Heinemann教授正在进行一项工作解决这个问题,那就是析因分析,通过观察研究中肿瘤的动态变化,了解是否真的存在一些通过缓解率或PFS所没有发现的不同信息。第二是关于OS。研究中PFS和OS出现分离,我个人并不惊讶,因为之前在使用西妥昔单抗治疗时已经遇到过。之前我们的工作显示在疾病的早期出现肿瘤缩小,通常反映OS的延长,我将尽力去研究及解释这个问题。

Q3 FIRE-3研究结果是否改变了您的治疗决策?

Heinemann教授:这是一个有趣的问题,关键在于:我们什么时候开始改变我们的医疗实践,什么样的生存差异需要与患者沟通。一些人可能说mCRC中2个月的OS获益已经引人关注。我认为7.5个月的OS获益或0.70的HR非常重要,我们需要将这些信息传递给患者。我确信FIRE-3研究结果将最终改变临床实践,即在RAS野生型患者中应用抗EGFR单抗进行一线治疗。

Ciardiello教授:我认为FIRE-3研究结果的确可以改变临床实践,因为我们有很强的证据表明所有RAS野生型患者应接受最有效的治疗,即化疗+抗EGFR单抗。西妥昔单抗与帕尼单抗相比,哪个更好?目前尚无科学答案,因为两药在大多数情况下是相似的,但有一点很清楚,抑制EGFR通路非常重要,所有的数据都显示出同样的趋势。

Q4 FIRE-3研究结果对临床实践中一线靶向药物选择有何重要价值?

Heinemann教授:我们相信如果进行扩大RAS检测,会看到一个更为精准的患者人群。目前约50%的mCRC患者可归为此类人群。这些患者一线接受抗EGFR药物治疗时,与最佳临床对照方案(依我看来目前是FOLFIRI+贝伐珠单抗)相比,FIRE-3研究显示OS获益可达7.5个月( FOLFIRI+贝伐珠单抗组25个月,FOLFIRI+西妥昔单抗组高达33个月)。在我看来,这应该是可以改变临床实践的获益。

Tejpar教授:对我来说,随着越来越多生物标志物的出现,越来越多的患者群在治疗前被定义,因而从某种意义上讲,我的临床实践已经取决于患者分层。详细来讲,RAS状态是目前结肠癌非常重要的生物标志物,在临床实践中,100%需要应用。临床上,当看到RAS突变或野生型患者时,应明确意识到这是不同的疾病(患者群),二者的治疗方法完全不同。结合FIRE-3研究及PEAK研究等结果,我会给RAS野生型患者选择目前研究显示的最佳治疗手段,即化疗联合抗EGFR药物。

Q5 不同的检测方法对RAS有何影响?新RAS的检测方法是否有所不同?

Heinemann教授:KRAS检测有多种方法,我们目前特别要讨论的是第二代测序法,或称之为BEAMing技术,其可能使RAS检测达到更高的敏感度,但目前我们还不知道如何合理应用这项技术。我所在的研究所应用的是焦磷酸测序法,RAS突变检测敏感度极限约5%,若应用BEAMing技术,则可降至0.1%,这在更大程度上提高了敏感度,但其对于临床的重要性还有待进一步证实。

Tejpar教授:你可以用多种不同的方法检测RAS突变,只要能证实检测方法是精确的。新RAS检测方法的定义是合乎逻辑的,而且是简单的技术上的扩大化,但质量控制也是非常重要的。我们正在检测越来越多的突变,出现错误的几率也显著升高。我认为每年两次质量控制对每个实验室来说都很重要。因而,我认为可以有许多方法检测RAS突变,只要它们是高质量控制,并且是高效的。

Ciardiello教授:我们目前所用的几种检测KRAS外显子2第12和13位密码子突变的技术已在欧洲上市,并经广泛的质量控制评估。在几项临床试验中,包括西妥昔单抗的FIRE-3研究、帕尼单抗的PRIME研究等,已经提到过所有的突变情况,且所用的检测技术也是相似的。因此,我们现在需要做的新RAS检测与我们正在做的是同样的检测,只是用同样的技术在肿瘤组织提取的DNA中进行了一些附加的突变情况检测而已。

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