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NEJM:王拥军教授发现“双抗”显著降低卒中再发风险(CHANCE研究)

2013-6-30 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: 王拥军  双抗  卒中  CHANCE  

 
   由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授主持进行的氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单独治疗急性非致残性脑血管事件高危人群研究(colopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events,简称CHANCE研究)该研究已被世界权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)接受,将于今天在新英格兰杂志发表。此项研究在今年2月份美国夏威夷举行的2013年国际卒中大会(ISC)上公布后,引起广泛反响,在今天的天坛会正式发布。这是目前为止,全球最大多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照小卒中和TIA临床研究。CHANCE研究结果显示,在短暂性脑缺血发作(TIA)或小卒中后相对短期应用阿司匹林及氯吡格雷联合治疗在降低卒中复发风险方面优于阿司匹林单独治疗,且并不伴有严重出血并发症风险的显著增加。这项仅在中国
进行的CHANCE研究领先于另一项在美国招募和进行的类似研究,即TIA和卒中血小板定向抑制(POINT)研究。
    该研究纳入了5170例患者40岁及以上的TIA或小卒中的患者。其发病时间在24小时内,被随机分配到两组:阿司匹林(首日负荷剂量为75-300mg,随后75mg/天)加安慰剂治疗组,或相同的阿司匹林剂量加氯吡格雷(首日负荷剂量为300mg,随后75mg/天)治疗组。双抗治疗组的患者还需要经过21天之后停用阿司匹林,因为与其他亚组人群类似,中国的患者具有相对较高的出血风险。
    研究结果表明,同时接受阿司匹林和氯吡格雷双抗治疗的患者卒中复发率更低。90天随访时,双抗治疗组患者无卒中(包括缺血性和出血性卒中)生存的风险比(HR)为0.68(95%CI,0.57 - 0.81,P <0.001)。对于联合次要终点事件(卒中,心肌梗死,血管性死亡),HR为0.69(95%CI,0.58 - 0.82,P <0.001)。两组患者发生出血性卒中风险类似(均为0.3%)。
    值得注意的是,两组患者严重出血性事件发生率类似(均为0.2%)。虽然双抗治疗组轻微出血的发生率更高(1.2% vs.0.7%),但并没有任何的信号提示双抗治疗是不安全的。
    CHANCE研究是首个关注TIA和小卒中急性期治疗的研究,Johnston博士强调说TIA和小卒中及时就近急诊治疗率很不够,这些患者通常并没有紧急就诊或者仅仅去了诊所就医。我们需要提醒人们的是,这确实是一个紧急情况,应立刻治疗。”
    当谈及双抗治疗是否可用于更严重卒中的患者时,Johnston博士说,“我不知道如何划分这样的界限,研究人员将进行更多的有关卒中严重程度的亚组分析,但在出血性卒中发生率和双抗治疗疗效方面,TIA和卒中是没有区别的。”
   王拥军教授还介绍到,本项研究是否会引起指南的修改,这个目前来说只能做预测。CHANCE 研究2月8日在夏威夷的国际卒中大会上公布后,包括Stroke(《卒中》)杂志主编Fisher、杜克大学卒中中心主任Goldstein在内的多位权威专家预测指南会做相应修改,即对高危患者应采用双抗治疗。近几年的相关研究阴性结果较多,这是不多的阳性结果之一。
  同时,王拥军教授还认为,评价一项研究要看power(效力)。CHANCE研究样本量为5000多例,样本量还是比较大的。当然,尽管这项研究将在NEJM这样的 权威杂志发表,但它的证据等级只是2级,meta分析才是1级。我们有一个meta分析即将发表在Circulation(《循环》)杂志。
  CHANCE研究跟以前的SPS3等研究相比,主要的不同有两点。一是卒中后的时间窗不同,SPS3研究为6个月,CHANCE研究为24小时。我们找这个时间窗花了很长时间,最后发现主要是卒中后72小时内复发率高。另一点是用药时间长短不同,SPS3研究中是长期治疗,而CHANCE研究中双抗治疗的时间只有3周。我们按照CHANCE的入选标准对SPS3进行的亚组分析发现双抗仍然是有效的。
  另外,与POINT研究相比,POINT研究的时间窗更短,只有12小时;另外它的第一天氯吡格雷负荷剂量更高,达到600mg。这项研究预计到2017年左右结束。

    亚组分析特色
    氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益,部分患者对氯吡格雷无反应,有些甚至发生了血栓形成。为了探索这种氯吡格雷抵抗现象,CHANCE设计了血样 亚组进行氯吡格雷药物基因组学研究。存在氯吡格雷抵抗患者具有较高的心血管死亡、再梗死或严重缺血的终点事件发生率。氯吡格雷抵抗的原因很多,涉及遗传与 变异、药物相互作用等多个方面,且存在个体之间的差异。这种差异的存在可能是个体遗传信息的不同或变异所致。有一种观点认为氯吡格雷抗血小板强度与肝脏细 胞色素氧化酶P450(CYP450)同工酶活性相关。作为一种前体药物,氯吡格雷需要通过CYP450转变为活性代谢物才具有抗血小板功能。而编码 CYP酶的基因具有多态性,在心血管方面开展的研究显示携带功能降低CYP2C19等位基因的受试者发生继发性心血管事件的风险远远高于未携带者。但在脑 血管病方面,携带功能降低CYP2C19等位基因的受试者是否复发卒中的风险增加的关联模型尚存在争议。这也是CHANCE血样亚组进行氯吡格雷药物基因 组学研究的出发点。我们希望通过这一研究,初步建立氯吡格雷活性药物基因组与临床结局分层数据库,探讨在急性TIA及缺血性小卒中抗血小板治疗中CYP基 因表型与氯吡格雷抗血小板治疗疗效及卒中复发风险的相关性,以指导临床实现合理有效的个体化抗血小板治疗方案。为探寻提高氯吡格雷抗血小板治疗疗效、减少 血栓栓塞的发生率提供理论依据。同时可促进有效地利用现有医疗资源,降低医疗成本、减轻患者和社会医疗负担。
    心路历程
  这篇研究论文顺利发表在NEJM杂志上,也经历了漫长的过程。
  王拥军教授介绍到:困难是一直都有的,有的甚至可以说是惊心动魄。比如在稿件投出去的第5天,就被拒绝了。原来这里面有一个误解。他们认为我们在临床试验注册网站登记的启动时间距首例患者入组的时间太长,因此认为可能有问题。但实际上是我们把拿到研究经费的这一天算作了启动日期,而一般应该是研究的所有准备工作完成,可以开始入组患者了,才算研究启动。于是我们向NEJM提供了所有的证据,包括每一次会议的记录,证明这确实是一个理解上的问题。就因为这个细节,就审核了一个月,可见顶级学术期刊的要求有多苛刻。
  此外,NEJM要求的材料也非常细。我们前后共有11版研究方案,中英文的版本他们都要。还有前后4版统计分析计划,也都要。当时如果只留最后一版的话,那这篇论文就肯定被拒了。这项研究凝聚了我们全国110家研究单位的心血,如果因为这些细节而与NEJM这样的顶级学术期刊失之交臂,那实在是太可惜了。我深深地体会到,这种大型研究,最重要的是过程管理,特别需要优秀的项目经理,而中国目前恰恰缺少临床研究项目经理的培养。
  修改到最后,论文的文字几乎是重写了一遍。
  同时,王拥军教授还提到,本项研究的发表,确实标志着中国神经病学的整体进步,可以承担任何水平的国际试验,是中国临床研究水平的标 志。因为CHANCE研究有全国110家研究单位参与,只有大家都强,才有可能在这么多单位进行这么大规模的研究。CHANCE研究的结果公布后,桑国卫 委员长曾给我发过一条短信:“终于感觉药物临床评价不再是新药研发的瓶颈了!”(注:桑国卫,十一届全国人大常委会副委员长,中国工程院院士,中国药品生物制品检定所研究员)
  在CHANCE研究的示范作用之后,中国会有更多这样的高质量临床研究。此前我们中国在NEJM上发表的大多是流行病学研究,而CHANCE则是第一个硬碰硬的大型临床试验研究。这有点像许海峰在洛杉矶奥运会上拿的第一块金牌,我们中国已经具备了实力,实现零的突破以后,就会有更 多的金牌。
  联想到今天正在召开的天坛国际脑血管病会议,王拥军感慨真是12年的轮回。王拥军教授说:“12年前,我们刚开始办天坛会的时候,虽然也是办一个国际神经病学 交流的平台,但当时主要是外国学者讲,我们听,中国神经科医生只是旁观者;6年前,上讲台的中国医生越来越多,我们成为了参与者;今天,我们已经成了领导者。”
  王拥军教授认为:“我认为我们现在要做的是加强神经科的临床研究方法学培训。中国临床研究的优势在于病例多,近年的投入也比较大,但方法学上的不足是我们的弱 项。过去认为临床研究的主战场是病房,但实际上真正的主战场应该是临床研究中心。这是因为再强大的专家,也需要临床研究中心的支持。比如美国的杜克大学、 克里夫兰医学中心都有非常强的临床研究中心,它们的工作非常细致,细致到连一份文件的销毁都有严格的SOP。目前我们最需要的是这样的服务平台。”
    对此,美国加州大学神经内科教授S. Claiborne Johnston博士称,“尽管CHANCE研究是一项非常出色的研究,结果也具有较大的治疗方面意义,需要注意的是中美两国的医疗情况不同。在中国,卒中的二级预防体系并不如欧洲和北美牢固,这可能会对试验研究有些影响。此外,通常情况下,不同人种之间的遗传差异并不重要,但在这种情况下确实会有影响,因为可能存在影响亚洲人群氯吡格雷代谢的基因多态性的差异”。Johnston博士称,美国的神经内科医生可以将CHANCE研究作为使用双抗治疗的一个信号,“但我认为也许等到除中国以外的另一项确证研究结果公布会更为明智。”
    王拥军教授还介绍到中国脑血管病的临床研究有着得天独厚的优势:①临床资源丰富,中国拥有全世界最庞大的脑血管病人 群和高危人群;②临床医生高涨的研究热情,每个临床医生都希望有机会参与临床.研究;③政府研究投入的不断加大,这与国力的日益增强高度相关;④临床治疗 不规范,研究背景浅,很多在规范治疗社会不能显现的治疗效果在中国可以显现;⑤社会发展不平衡,社会经济地位差别巨大,给卒中社会经济研究带来独特的机 会。但是,我们也不能忽视中国临床研究面临的问题和劣势:首先,专业临床研究机构和队伍尚未形成,缺乏先进国家拥有的临床研究院和相关机构。其次,方法学 培训明显不足,很多临床研究显得热情有余,方法不当。第三,缺乏国际化临床研究的学科带头人,培养有国际影响力的人才势在必行。最后,科研管理体制限制科 研创新,管理的滞后影响临床研究的步伐。因此,机会与困难是均等的,前面的路等待我们去走。   
    目前,天坛脑血管病临床研究中心一直致力于打造一支集顶层设计、项目管理和运作、研究实施、质量控制、数据安全与管理、统计分析报告等多种职能于一体的项目团队, 致力于打造中国的学术研究组织(Academic Research Organization, ARO)。中心已打造的临床研究公共平台包括:临床试验和研究设计平台、随访平台、随机化平台、数据管理与统计平台、数据和安全管理委员会(DSMB)、 国际化伦理平台、临床事件仲裁平台、电子病历和e-CRF 平台、中心化卒中影像判读平台、样本库平台、药物基因组平台、中心实验室平台和SAE 报告平台等多个平台,重点建设的平台包括:最小数据单元集平台(CDE)、临床数据与统计中心、比较效益学研究平台、分子标记物核心实验室平台、影像核心 实验室平台和量表评价中心平台。该中心临床研究公共平台已与美国杜克大学和清华大学建立了长期稳定的合作机制,CDE 平台已于美国NIH和国自然基金委合作,实现了双边互认;数据统计分析平台已与美国北卡罗来纳州立大学统计分析中心建立了长期合作关系,为项目的统计工作 带来重要指导性价值;该中心的伦理委员会还于2010 年9 月通过了世界卫生组织FERCAP 认证。2012 年在该平台基础上还在全国范围内牵头了NIH 资助的急性脑出血患者高血压的干预试验—ATACH-II 研究。“重大新药创制”专项总师桑卫国院士多次参观本中心,对临床研究公共平台和GCP 平台的建设给予了高度评价。
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