加载中........
×

Nat Rev Cancer:骨粘连蛋白的丧失导致自体免疫B细胞的转化

2014-5-27 作者:Nature中文网   来源:Nature中文网 我要评论0
Tags: 免疫  骨粘连蛋白  

表达突变CD95(Cd95lpr/lpr小鼠)的小鼠会发育出一种自体免疫疾病,包括淋巴结病和对抗核抗原的自身抗体的产生。自身免疫性涉及到二级淋巴器官(SLO)——如脾和淋巴结——的B细胞和T细胞增生。SLO具有高度的组织结构,使免疫细胞联网从而诱导一个适当的免疫应答,尽管这些结构被膨胀的自身免疫细胞群所扭曲,但免疫细胞的划分依然是完好无损的。Mario Colombo和同事如今发现,脾和淋巴结中细胞外基质(ECM)的损坏能够将自体免疫B细胞的增生转化为淋巴瘤

SLO中的滤泡树突状细胞(FDC)产生了SPARC(分泌性蛋白的酸性,并含有丰富的半胱氨酸,又称骨粘连蛋白),这是ECM的一种重要成分,是胶原成熟和FDC功能以及免疫细胞网络化所必需的。Colombo和同事使Cd95lpr/lpr小鼠与Sparc-无效小鼠杂交,进而发现Cd95lpr/lpr;Sparc–/–小鼠比Cd95lpr/lpr;Sparc+/+小鼠更迅速地发育出自身免疫性,并且拥有被破坏了脾脏结构的脾脏。更多的分析表明,与Cd95lpr/lpr;Sparc+/+小鼠相比,Cd95lpr/lpr;Sparc–/–小鼠拥有更多的CD5+ B细胞,并且在免疫球蛋白基因重组的基础上,这些CD5+ B细胞是无性系的,并且可能是恶性。实际上,向裸鼠皮下移植切碎的来自Cd95lpr/lpr;Sparc–/–小鼠的脾脏和淋巴结组织,产生了具有CD5+ B细胞的肿瘤,散布在脾脏和淋巴结。

为什么SPARC的丧失导致了自体免疫B细胞的转化?作者发现,在SPARC不存在的情况下,脾脏和淋巴结中的胶原重构响应自体免疫细胞增生是有缺陷的,并且淋巴样细胞和脊髓细胞的区分被破坏。事实上,CD5+ B细胞与中性粒细胞靠得很近,作者发现后者能够产生更高水平的B细胞活化因子和白介素-21。这些中性粒细胞同时还与中性粒细胞胞外陷阱(NET)有关,后者是位于细胞外纤维,大部分由中性粒细胞喷出的核染色质构成,能够捕获细菌和其他病原体。NET的形成导致了中性粒细胞的死亡(NETosis),这能够引发更进一步的炎症反应。在NET存在的前提下,作者发现,CD5+ B细胞增加了核因子-κB (NF-κB)活性,这能够刺激B细胞的增生。

来自Cd95lpr/lpr;Sparc–/–小鼠脾脏中的增加的NETosis发生率与白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIR1)表达的减少相对应,后者是一种与胶原绑定的中性粒细胞抑制性受体,包括IV型胶原,从而限制了响应炎性刺激的NET的产生。作者指出,一种胶原蛋白基质,但不是聚-D-赖氨酸基质,抑制了来自Cd95lpr/lpr;Sparc–/–小鼠中性粒细胞中的NETosis。细胞缺乏SPARC表达之前曾被发现在装配IV类胶原纤维中存在缺陷,因此SLO中SPARC表达的丧失可能导致ECM的破坏,这是缘于缺陷胶原重构,并且这使得B cells反常地与激活的中性粒细胞有更近的相互作用,从而增加了B细胞的增生。

这些发现与人类癌症有什么关联呢?作者在不同的人类B细胞淋巴恶性肿瘤中检查了SPARC表达,并发现SPARC表达在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)样本中水平很低。同时与表达高水平的SPARC的扩散的大B细胞淋巴瘤相比,LAIR1的表达在CLL中也减少了。

这些发现意味着SLO中的基质重构是自身免疫背景下适应淋巴组织增生所必须的,这一过程的破坏能够导致作为破坏脊髓和淋巴功能的淋巴瘤生成。

原始出处

McCarthy N.Tumour microenvironment: losing your SPARC.Nat Rev Cancer. 2014 Jan



小提示:78%用户已下载梅斯医学APP,更方便阅读和交流,请扫描二维码直接下载APP

所属期刊:NAT REV CANCER 期刊论坛:进入期刊论坛

只有APP中用户,且经认证才能发表评论!马上下载

web对话