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2019年1型糖尿病研究进展盘点

2020-1-5 作者:idiabetes   来源:《国际糖尿病》 我要评论0
Tags: 1型糖尿病  盘点  

2019年接近尾声的时刻,我们从国内到国外,对1型糖尿病(T1DM)诊疗新技术、药物治疗、病因、发病机制及并发症等多个方面整理了这1年T1DM领域的大型研究。

01 中国1型糖尿病研究进展

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明确中国人群T1DM的致病性胰岛自身抗原肽是开展我国T1DM防治研究的基础。翁建平教授团队对55例T1DM患者进行外周血T细胞亚群分布分析,结果提示CD4+ T细胞、调节性CD4+ T细胞、CD8+ T细胞比例及其表面Notch受体表达与HLA分型、病程、起病年龄均无明显相关性,且Notch信号分子在T细胞表面表达量较低,回顾文献提示外周血中T1DM相关致病性T细胞比例较低,后续对共刺激分子功能学研究难度较大,因此需重新寻找被高度活化的T1DM相关自身免疫性CD4+ T细胞克隆或细胞系的分离培养方法,并重新考虑Notch信号分子等共刺激分子在T1DM发病机制中作用的研究体系[1]

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中南大学湘雅二院周智广教授团队在国内首次建立四次跨膜蛋白7(Tetraspanin 7)抗体的检测平台,并发现Tetraspanin 7抗体阳性是LADA患者C肽衰竭的独立预测因子[2]

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南京医科大学、中山大学和中南大学团队通过对2596例抗体阳性汉族T1DM患者和5082例对照进行全基因组关联分析(GWAS),在中国人群中发现了3个此前未报道的T1DM易感位点:BTN3A1基因附近的rs4320356位点、GATA3基因的rs3802604位点和HLA-C 275,并利用鉴定出的8个易感位点构建了T1DM风险预测模型,曲线下面积达到0.86。进一步分析发现,预测模型的遗传风险评分(GRS)越高,T1DM发病年龄越早、初诊时空腹C肽水平越低。研究团队还观察到,在高加索人群中报道的易感位点中,近一半与中国人群T1DM无关联或者频率较低,这可能是中国T1DM发病率较低的原因[3]

02 T1DM治疗新技术

2019年ADA发布《TIR(葡萄糖目标范围内时间)国际共识》,共识建议T1DM/2型糖尿病(T2DM)患者TIR控制目标>70%,而TIR每增加5%都会带来显著的临床获益[4]。闭环胰岛素输注系统(后称“闭环系统”)是近年新兴的血糖控制技术,可安全有效地提高患者TIR。闭环系统主要包含三个部分:动态血糖监测系统、胰岛素泵和算法控制器(内置血糖控制算法)。研究显示患者使用闭环系统(SmartGurad™技术算法)的时间每增加3.4小时/天,HbA1c下降0.1%;患者使用自动模式时间每增加8.6小时/天,TIR增加5%[5]。SmartGurad技术算法通过调节基础胰岛素输送,提高葡萄糖达标时间,但不能进行自动推注。2019年10月31日,《新英格兰杂志》发布了一项新的闭环系统——iDCL(国际性糖尿病闭环)控制1型糖尿病的随机多中心试验[6]。除了低血糖安全模块和基础胰岛素夜间调整功能,iDCL系统包含了大剂量自动纠正推注功能。该研究结果发现,与传感器增强型胰岛素泵(非闭环系统)比较,iDCL治疗组6个月后的TIR较基线上升10%(达到71%)。此外,治疗组在平均血糖、糖化血红蛋白水平等次要终点方面更有优势。

03 T1DM药物治疗进展

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免疫治疗一直是T1DM治疗领域的热点问题。2019年最值得关注的是抗CD3单克隆抗体——Teplizumab的两个临床研究。第一项纳入了76例1型糖尿病高危人群(T1DM患者的一级亲属,且至少具有两个抗体阳性)的II期随机双盲、安慰剂对照试验,结果显示Teplizumab两周疗程可以延缓了T1DM高危人群的疾病进展(延迟临床确诊年数中位数为2年)[7]。另一项为在新诊断T1DM患者中使用Teplizumab 干预的随机对照研究,结果表明Teplizumab两周疗程可在短期改善新诊断1型糖尿病患者C肽水平,尽管胰岛β细胞功能得到了改善,但在HbA1c、严重低血糖发生频率和胰岛素用量方面无明显差异[8]。此外,Goloimumab(肿瘤坏死因子-α抑制剂)、Ustekinumab(IL-12/23阻滞剂)、Tocilizumab(IL-6阻滞剂)等免疫干预治疗T1DM的III期临床试验在开展中[9]

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LADA患者的治疗目标除了达到最佳血糖控制外,还应保护和延缓β细胞的衰竭。已有研究提示西格e列汀和早期胰岛素干预能有效延缓LADA患者的衰竭。二甲双胍是临床最常用的降糖口服药,Hals IK等人通过一项随机、对照、非双盲研究,探究在二甲双胍基础上加用西格列汀(100mg/天)vs.加用胰岛素对LADA患者胰岛功能的保护作用[10]。通过21月随访,研究发现二甲双胍联合西格列汀vs.联合胰岛素对LADA患者的胰岛功能保护作用没有差别,为临床医生选择药物方案提供了参考。

04 T1DM并发症研究进展

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瑞典国家糖尿病登记人群的队列研究[11]分析了近20年随访的10398例儿童和成人T1DM患者并发症的情况,研究结论:HbA1c<6.5%时糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病的风险没有增加,HbA1c<6.5%但合并严重低血糖时比HbA1c6.5%~6.9%时的风险明显增加,HbA1c>7.0%时轻度并发症风险增加,严重并发症风险主要发生于HbA1c>8.6%时。

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来自DCCT/EDIC后续研究的数据显示,在T1DM患者中,HbA1c与心血管(CVD)事件呈显著独立相关;在多元分析模型中,其他CVD危险因素的总和对CVD风险的贡献不到50%。说明严格的血糖控制加上其他非血糖控制的管理模式对降低T1DM心血管风险的重要性[12]。应用较高剂量胰岛素的T1DM患者与高心血管风险谱(较高的BMI、心率、TG和较低的HDL-c)相关,胰岛素剂量每增加0.1U/kg/d,与心血管事件风险增加6%有关,但在调整其他心血管危险因素后,相关性并不显著[13]

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来自美国Joslin中心、芬兰FinnDiane研究、丹麦Steno糖尿病中心和法国INSERM研究的多中心数据显示,T1DM患者进展为终末期肾病(ESRD)(32/1000患者年)和非ESRD相关死亡的风险(14/1000患者年)仍较高。其中,ESRD风险与男性、年轻、较低的eGFR、较高的ALB/Cr比值、HbA1c、收缩压以及吸烟相关;非ESRD相关的死亡风险与较高的年龄、吸烟、基线eGFR较高相关[14]

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香港的一项平均随访14年的大样本研究首次报道了LADA患者(n=122)终末期肾病的发病率与T2DM患者相当,且高于T1DM患者;LADA患者的CVD发病率与T1DM患者相当,但低于T2DM患者。这项研究强调T2DM患者中筛查GAD有利于糖尿病并发症危险分层和针对性地预防并发症[15]


05 T1DM发病机制研究进展

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T1DM发病的核心机制是遗传、环境、免疫因素交互作用导致的胰岛β细胞特异损伤。生命早期的某些环境暴露因素与发病风险密切相关。例如,母乳喂养具一定保护作用,而宫内或出生后超重可增加发病风险,病毒感染肠道菌群紊乱亦可能参与T1DM发病,但临床证据及其机制仍有待明确。Paun等基于TrialNet队列研究发现,循环中的肠道共生菌抗体谱与胰岛自身抗体的血清转换及T1DM发病密切相关,且这种相关性呈HLA依赖性,为T1DM发病的肠道微生物机制研究提供了线索[16]

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免疫细胞亚群改变及其病理性应答反应是介导胰岛损伤的直接效应机制。Habib等通过动态评估TrialNet队列人群的循环淋巴细胞组成及功能,阐释了T1DM病程不同阶段的免疫表型特征及其动态变化[17]。Gao等综合基因组学、转录组学及表观遗传学信息分析揭示了Th1与Treg淋巴细胞的基因表达异常之间的关联,为免疫遗传学机制研究奠定了基础[18]。Ahmed等则突破传统免疫学理论,首次在T1DM血循环中鉴定出一类新型双重表达细胞,其BCR抗原结合区具有潜在抗原性,通过直接活化CD4+T淋巴细胞参与胰岛免疫损伤[19]

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人胰岛组织病理学研究为T1DM发病机制提供了新依据。Damond等采用成像质谱流式技术阐释了T1DM发病过程中的人胰岛β细胞表型变化及免疫细胞招募应答机制[20]。另有研究发现,人胰岛β细胞可通过异常表达MHCII类分子或转化呈衰老相关分泌表型诱导机体免疫耐受缺陷,进而活化自身反应性T淋巴细胞介导胰岛免疫损伤[21,22]。Thompson等进一步应用Bcl-2抑制剂靶向清除衰老细胞,有效预防了胰岛损伤与糖尿病发生[22]

06 T1DM遗传背景研究进展

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改良的T1DM遗传风险评分

来自英国埃克塞特医学院的Sharp等人通过分析T1DM基因联合数据库(Type 1 Diabetes Genetics Consortium)中6481例T1DM患者和9247例对照基因型数据,更新了此前提出的基于单核苷酸多态性(SNP)的T1DM遗传风险评分(T1D GRS),并利用英国生物样本库(UK Biobank)数据进行验证。新评分(T1D GRS2)纳入67个HLA和非HLA易感基因SNP并考虑检测到的18个HLA易感基因相互作用,对1型糖尿病具有更高的辨别力(曲线下面积AUC=0.92),有助于成人糖尿病鉴别诊断。在模拟的新生儿筛查中,T1D GRS2对于一般人群1型糖尿病预测能力可达单纯依据HLA基因型进行预测的两倍,并比现有遗传风险评分高近50%[23]

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预测LADA患者β细胞功能衰竭的新方法

Anita L Grubb团队的研究发现T1DM的遗传风险评分(T1D GRS)能有效预测LADA患者的β细胞衰竭,48%高T1D GRS评分的患者在5年内进展至依赖胰岛素治疗[24]

参考文献

1.Yingxin Xian, Haixia Xu, Yifang Gao, Jinhua Yan, Jing Lv, Wenqian Ren, Qianwen Huang, Ziyu Jiang, Fen Xu, Bin Yao, Jianping Weng. Diabetes Metab Res Rev. 2019;e3228.

2.Shi X, Huang G, Wang Y, Liu Z, Deng C, Li X, Zheng P, Zhou Z  Tetraspanin 7 autoantibodies predict progressive decline of beta cell function in individuals with LADA. Diabetologia. 2019 Mar;62(3):399-407. 3.Zhu, M., et al., Identification of Novel T1D Risk Loci and Their Association With Age and Islet Function at Diagnosis in Autoantibody-Positive T1D Individuals: Based on a Two-Stage Genome-Wide Association Study. Diabetes Care, 2019. 42(8): p. 1414-1421.4.Battelino T et al. Diabetes Care.?2019 Aug;42(8):1593-16035.Duffus SH et al. Diabetes Obes Metab. 2019 Nov 10.6.Sue A. Brown et al. N Engl J Med, October 31, 2019. 7.Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. N Engl J Med, 2019, 381(7): 603-613. 8.Perdigoto AL, Preston-Hurlburt P, Clark P, et al. Diabetologia, 2019, 62(4): 655-664. 9.Greenbaum C, VanBuecken D, Lord S. Drugs, 2019, 79(1): 43-61. 10.Hals IK, Fleiner HF, Reimers N, Astor MC, Filipsson K, Ma Z, Grill V, Bjorklund A (2019) Testing for optimal beta cell preserving treatment in Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA). Results from a 21 month randomized trial. Diabetes Obes Metab.11.Lind M, Pivodic A, Svensson AM, et al. HbA1c level as a risk factor for retinopathy and nephropathy in children and adults with type 1 diabetes: Swedish population based cohort study. BMJ (Clinical research ed). 2019;366:l4894.12.Bebu I, Braffett BH, Orchard TJ, et al. Mediation of the Effect of Glycemia on the Risk of CVD Outcomes in Type 1 Diabetes: The DCCT/EDIC Study. Diabetes Care. 2019;42(7):1284-9.13.Braffett BH, Dagogo-Jack S, Bebu I, et al. Association of Insulin Dose, Cardiometabolic Risk Factors, and Cardiovascular Disease in Type 1 Diabetes During 30 Years of Follow-up in the DCCT/EDIC Study. Diabetes Care. 2019;42(4):657-64.14.Skupien J, Smiles AM, Valo E, et al. Variations in Risk of End-Stage Renal Disease and Risk of Mortality in an International Study of Patients With Type 1 Diabetes and Advanced Nephropathy. Diabetes Care. 2019;42(1):93-101. 15.Luk AOY, Lau ESH, Lim C, Kong APS, Chow E, Ma RCW, Chan JCN (2019) Diabetes-Related Complications and Mortality in Patients With Young-Onset Latent Autoimmune Diabetes: A 14-Year Analysis of the Prospective Hong Kong Diabetes Register. Diabetes Care 42 (6):1042-1050.16.Paun A, Yau C, Meshkibaf S, et al. Association of HLA-dependent islet autoimmunity with systemic antibody responses to intestinal commensal bacteria in children. Diabetes. 2019 Jun;68(6):1240-1250.17.Habib T, Long SA, Samuels PL, et al. Dynamic Immune Phenotypes of B and T Helper Cells Mark Distinct Stages of T1D Progression. Diabetes. 2019 Jun;68(6):1240-1250.18.Gao P, Uzun Y, He B, et al. Risk variants disrupting enhancers of T1 and T cells in type 1 diabetes.; Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 9;116(15):7581-7590.19.Ahmed R, Omidian Z, Giwa A, et al. A Public BCR Present in a Unique Dual-Receptor-Expressing Lymphocyte from Type 1 Diabetes Patients Encodes a Potent T Cell Autoantigen. Cell. 2019 May 30;177(6):1583-1599.e16.20.Damond N, Engler S, Zanotelli VRT, et al. A Map of Human Type 1 Diabetes Progression by Imaging Mass Cytometry. Cell Metab. 2019 Mar 5;29(3):755-768.e5.21.Russell MA, Redick SD, Blodgett DM, et al. HLA Class II Antigen Processing and Presentation Pathway Components Demonstrated by Transcriptome and Protein Analyses of Islet β-Cells From Donors With Type 1 Diabetes. Diabetes. 2019 May;68(5):988-1001.22.Thompson PJ, Shah A, Ntranos V, Van Gool F, Atkinson M, Bhushan A. Targeted Elimination of Senescent Beta Cells Prevents Type 1 Diabetes. Cell Metab. 2019 May 7;29(5):1045-1060.e10.23.Sharp, S.A., et al., Development and Standardization of an Improved Type 1 Diabetes Genetic Risk Score for Use in Newborn Screening and Incident Diagnosis. Diabetes Care, 2019. 42(2): p. 200-207.

24.Grubb AL, McDonald TJ, Rutters F, Donnelly LA, Hattersley AT, Oram RA, Palmer CNA, van der Heijden AA, Carr F, Elders PJM, Weedon MN, Slieker RC, t Hart LM, Pearson ER, Shields BM, Jones AG (2019) A Type 1 Diabetes Genetic Risk Score Can Identify Patients With GAD65 Autoantibody-Positive Type 2 Diabetes Who Rapidly Progress to Insulin Therapy. Diabetes Care 42 (2):208-214. doi:10.2337/dc18-0431.(来源:《国际糖尿病》编辑部)



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