Genes & Dev：为何随着年龄增长，男性精子会逐渐减少？

在最新一项研究中，来自京都大学的研究人员围绕精原干细胞（SSCs）展开了研究，发现一个生物学过程对这种干细胞的调控具有重要意义，同时也指出了Myc基因在其中扮演的关键角色。这一研究成果公布在12月22日的Genes & Development杂志上。领导这一研究的是京都大学Takashi Shinohara教授。Shinohara教授研究组曾首次实现了男性不育基因治疗，他们在一种帮助精子成熟的细胞中纠正了缺陷基因，这些睾丸中的特殊细胞滋养了未成熟的生殖细胞，产生化学信号告诉它们进行分裂，最终通过遗传改造具有了Steel基因的缺陷形式。

2013年，Shinohara教授研究组发现活性氧不足也会引发男性不育，他们培养出实验鼠的精原干细胞，然后向干细胞添加抑制活性氧功能的药物，结果精原干细胞变得难以增殖。而如果向精原干细胞添加与实验鼠正常细胞相同浓度的活性氧，则精原干细胞的增殖得到促进。

在此基础上，研究人员进一步深入探索，发现糖酵解发生变化，会影响精原干细胞的功能。糖酵解途径是指细胞在细胞质中分解葡萄糖生成丙酮酸的过程，作为细胞能量产生机制的关键组成部分，糖酵解在细胞的分裂与自我更新中扮演了重要的角色。

在最新研究中，研究人员分别将正常的精原干细胞，和Myc基因受到抑制的干细胞注入到小鼠小鼠睾丸中，经过两个月的时间，他们发现Myc基因异常的精原干细胞会令小鼠睾丸内的精子生成量，远远少于正常精原干细胞的小鼠。这表明前者的自我更新能力在不同程度上受到了损伤，从而对这些小鼠的精子生成产生了严重的影响。

Shinohara教授说，“我们发现基因表达的变化会减缓细胞周期。”

也就是说，受到抑制的精原干细胞可以自我更新，但更新速度比正常的要慢。进一步研究还表明伴随着自我更新速度的减缓，还有糖酵解受损，也说明细胞无法产生足够的能量。

之后研究人员又发现在DBA/2小鼠中糖酵解会更加活跃（DBA/2和B6是两种已知精原干细胞自我更新速度不同的小鼠类型），而且从B6小鼠中分离得到的细胞，如果加入能增强糖酵解的化学物，那么就能增加其增殖速度。

“这些发现对于未来不育研究具有重要的意义，刺激精原干细胞的代谢也许能提升其增殖能力，但这还需要更进一步的分子途径的研究，”Shinohara说。

糖酵解是我们体内的一个关键生物学进程，不少研究表明它与癌症密切相关，近期来自中国科学院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所的研究人员揭示了糖酵解通路的产能关键代谢酶PGK1的高表达及其乙酰化修饰在肝癌发生发展中的作用。

肿瘤细胞处于失控的分裂增殖中，对能量的需求尤为旺盛。但肿瘤细胞产生能量的过程并不主要依赖于经典的线粒体氧化磷酸化。相反，癌症细胞以及其它的一些处于不断增殖的细胞，即使是在氧气充足的情况下也往往选择糖酵解的途径来获得它们所需要的能量，这就是著名的“Warburg Effect ”。

研究人员发现肝癌病人的严重程度与其中PGK1蛋白的表达量正相关。敲减pgk1基因后，肝癌细胞株的糖酵解能力下降，产能减少，细胞的增殖受到抑制，成瘤能力减弱。这说明了PGK1蛋白对肿瘤的必需性，提示PGK1可能成为肝癌治疗中的一个分子靶标。

原始出处：

Mito Kanatsu-Shinohara,et al. Myc/Mycn-mediated glycolysis enhances mouse spermatogonial stem cell self-renewal. Genes & Dev. 2016. 30.