补钙与VD无益的“JAMA神文”究竟怎么回事儿？第-作者回应了……
2017-12-29 李光亚 医学界
《补钙和维生素D不能降低50岁以上社区人群骨折风险》这篇文章一出，在网上点赞和质疑声不绝于耳。第一作者回应了……
昨日，全国民众被JAMA最新发表的“中国神文”结论刷屏了：《补钙和维生素D不能降低50岁以上社区人群骨折风险》这篇文章一出，在网上引起轩然大波，点赞和质疑声不绝于耳。
图：JAMA官网文章所示
27日上午，《医学界》记者赶赴天津，对文章第一作者——天津市天津医院足踝外科赵嘉国医生进行了专访，让我们听听文章作者对以下12个问题的回答：
一、研究到底说了啥？为啥能发JAMA？
《医学界》：您能否简要叙述一下研究过程？
赵嘉国医生：我们的研究是基于RCT（随机对照研究）研究进行的荟萃分析。首先，我们按照3大关键词（calcium， vitamin D， fracture)从2016年12月24日之前发表于Pubmed数据库、Cochrane图书馆、EMBASE数据库的文献中搜索了近10年的荟萃分析，从中提取RCT研究。之所以从荟萃分析中去筛选RCT，是因为2014年发表于Cochrane的一篇荟萃分析【1】中，作者已经向RCT的研究者们获取了一些未发表的骨折数据，如果直接检索RCT，这部分数据将难以获得。
此外，我们还于2017年7月16日之前检索了近5年的RCT，补充了8篇最新发表的RCT，这是之前发表的meta分析中所未包含的RCT。
最终，在剔除了重复的RCT之后，有33篇RCT纳入到了最终分析之中，其研究人群总计达5万多人。
《医学界》：您能否对研究主要结果（包括亚组分析结果）做进一步阐述？
我们的最终研究结果显示：对50岁以上的社区人群而言，额外补充钙和或补充维生素D不能降低其骨折风险。
研究将纳入文献进行区分，分别对单独补钙、单独补维生素D和联合补充（钙和维生素D）与安慰剂/不治疗相比较。亚组分析大致包括以下几个因素：
1.性别：研究对单纯纳入女性的RCT进行了汇总，发现补钙和或维生素D不能降低女性人群的骨折风险。
2.既往有无骨折史：研究对人群中存在骨折史的RCT进行了汇总，发现在有骨折史的人群中，补充钙和维生素D不能降低其新发骨折风险。
3.人群基础25-羟维生素D（25OHD）含量（以20ng/mL为界）：
在基础25OHD含量不同的亚组人群之间，我们的研究结果无显着区别。
4.人群饮食中的基础钙摄入量（以900mg/d为界）：该含量高低与研究结果无显着相关。
5.干预组中的钙额外摄入量（以1g/d为界）：无论单独补充大剂量钙
（每日摄入量≥1g/d），还是联合大剂量补充（同时满足钙额外摄入≥1g和维生素D额外摄入≥800IU/d），均不能降低其骨折风险。
6.干预组中的维生素D额外摄入剂量（以800IU/d为界）和添加频率（分1年1次高剂量摄入及其他频率高剂量摄入）：1年1次高剂量额外摄入维生素D会增加髋骨骨折风险（RR：1.41，95%CI：1.02-1.96），其他摄入情况与骨折风险无统计学相关性。
除以上亚组分析之外，我们严格按照Cochrane手册要求，对纳入文献质量进行了敏感性分析（如将低质量的研究和临床特征与其他RCT不同的研究去掉，看对结局指标有无影响）。在剔除1篇低质量的RCT研究之后，发现并未改变总体研究结局。（详见原文附件）
《医学界》：之前类似的meta分析之中，既有阳性结果，也有阴性结果，这些研究与您的研究在设计上有何不同？
赵嘉国医生：补钙和维生素D是否降低骨折风险其实是一个比较老的话题，在国际上已经发表了20余篇相关的meta分析文章。但是，从循证医学研究设计的角度而言，这些研究可能存在一些不合理之处。
做循证医学研究，需要注意4大要素：PICO。P是Population（人群），I是Intervention（干预），C是Control（对照），O是Outcome（结果）。从这4大因素进行分析，与既往研究相比，我们的研究设计有如下特点：
首先，从人群方面看，我们的meta分析纳入所有RCT的研究对象是50岁以上的社区人群。为什么限定于社区人群，而非全体人群呢？有以下几方面考虑：
第一，既往大多数文章是社区人群的RCT，证据较多；第二，社区老年人与住院或养老院的患者不同，他们接受阳光照射，饮食更丰富，户外活动更多，因此人群特点有差别。从既往文献上看，住院或养老院的老年人补钙/维生素D降低骨折风险的阳性研究更多见，提示这些人群补钙/维生素D可能有益，将二者人群相关的数据合并之后，会影响整体结果。
为了规避社区与住院/养老院群体的不同，去除人群的混杂因素，我们将研究限定于社区人群。而既往的部分meta分析并没有区分二者人群，它们的结果有待商榷。
其次，从干预方面看，我们分别分析了单独补钙、单独补维生素D和联合补充（钙和维生素D）与安慰剂/不治疗的结果比较，而以前的部分meta分析会将单独补充和联合补充组混杂在一起进行分析，影响结果的可信度。
第三，从对照方面看，我们纳入的文献对照组是安慰剂或不治疗。而2012年NEJM的meta分析【2】治疗组是补充维生素D或与钙剂联合补充，对照组是安慰剂或补钙，而我们对照组的对照措施不会对人群有治疗性的影响。
最后，从结果方面看，我们分析的结局指标并非笼统的骨折，而细分为髋部骨折、椎体骨折、非椎体骨折和全部骨折事件。因为不同部位的骨折对人体造成的伤害不同，最重要的是髋部骨折，因此我们进行了分别分析。而很多既往研究并未对骨折情况进行详细区分。
二、网友的各种质疑，作者如何回应？
《医学界》：人体维生素D的吸收受阳光的影响很大，而且骨折风险也与活动量等其他因素相关，人体补充钾剂或其他制剂等对人体钙含量可能会有影响，该研究是否排除了这些混杂因素？
赵嘉国医生：随机对照研究是目前临床研究的金标准。之所以纳入随机对照研究，一个重要的原因就是在随机的过程中就已经将可能影响结局指标的因素（如阳光、运动、骨折风险等）在两组中保持一致，这就是随机最重要的目的。因此，我们在这些的RCT基础上进行分析，理论上说已经基本排除了这些对结果产生影响的混杂因素。
《医学界》：本研究纳入的33篇RCT中，大部分是欧美人群研究，仅有2篇中国（亚洲）RCT研究，是否存在有种族或地域方面的混杂因素？
赵嘉国医生：这个混杂因素确实无法通过我们的研究来确定。我们按照严格的Cochrane手册筛选文献，最终只有2篇中国的RCT研究入组。考虑到这2篇研究的纳入人群太少（仅410人），做亚组分析的意义不大，因此未对亚洲和欧美人群的研究结果分别进行亚组分析。
而这个问题也侧面说明，与欧美国家相比我国在骨质疏松相关领域的研究相对薄弱，有待该领域研究者们的共同努力。
《医学界》：纳入研究的人群有没有区分其是否诊断为原发性骨质疏松？
赵嘉国医生：我们纳入的RCT研究人群主要限定为50岁以上的社区人群，并未区分对其是否诊断为骨质疏松人群进行进一步分析，这一点在讨论中已经进行了描述。既往也没有RTC专门对确诊的骨质疏松患者进行这些补充剂的干预。
三、既往研究怎么看？
《医学界》：2007年发表于LANCET的meta分析【3】显示补钙可以降低骨折风险，您认为与本研究结论不一致的原因在哪？
赵嘉国医生：我们在文章的讨论部分提到了这个问题。2007年的这篇meta分析中存在一个问题，即纳入了2个大样本的cluster trials（整群随机对照研究)，包括一篇1992年发表于NEJM的研究【4】。
cluster trials是按照群体的个数进行随机分组，它的设计方法与按照人头分组的个人随机对照研究不同。Cochrane手册明确提出，这种研究在meta分析中要按照统计学计算公式进行折算，数据折算后会降低样本量，否则可能造成P值的减小和可信区间的缩窄，容易引起假阳性的研究结果。而在这篇meta分析中，研究者并没有对这2个大样本的整群研究进行数据处理，这可能是研究结果为阳性的原因。
《医学界》：2006年发表于NEJM（新英格兰医学杂志）的WHI研究【5】提示：健康的绝经后妇女补充钙和维生素D，可使髋部骨密度少量增加（有统计学显着意义），但未能显着减少髋部骨折的发生，且增加了肾结石风险。这篇meta分析有纳入WHI研究吗？
赵嘉国医生：女性健康启动项目(women's health initiative，WHI)研究是迄今为止最大规模评估绝经后妇女使用激素补充疗法的益处和风险的安慰剂对照临床试验，具有很高的临床价值。
WHI研究共纳入36282人，将研究人群（绝经后女性）随机分为4组：维生素D和钙补充联合雌激素治疗；单纯维生素D和钙补充；单纯雌激素治疗；安慰剂。由于WHI研究规模巨大，既往meta分析并未轻易将其排除，而是纳入了这篇研究中所有4组的人群，涵盖了补充雌激素的人群，研究结果可能无法十分准确。
2014年，WHI研究者对结果进行了更新【6】，对各组的髋部骨折发生率进行了报道。研究显示，补钙和维生素D对于雌激素补充治疗的女性有益，能够显着降低骨折风险。
我们的研究纳入了2014年的这篇WHI研究，单独提取了WHI研究中无激素的2个组（单纯维生素D及钙补充组，和安慰剂组）的数据比较，结果显示补钙和维生素D对于不接受雌激素补充治疗的女性而言，并未降低骨折风险。
总之，我们的meta分析剔除了WHI研究中补充雌激素的人群，避免了该混杂因素。这是文章的一大亮点。
《医学界》：骨密度和骨折风险是什么关系？关于补钙/维生素D对骨密度的影响，既往有权威的meta分析吗？
赵嘉国医生：理论上讲，骨密度与骨折风险呈负相关，即骨密度大，骨折风险低。对于补钙或维生素D对骨密度的影响，既往有许多研究，说法不一，但我们注意到有近期2篇高水平的meta研究结果，可以说这两篇研究启发了我们的研究思路。
第一篇是2014年发表于LANCET的meta分析【7】。该研究综合23篇RCT显示，在没有维生素D缺乏危险因素的社区50岁以上的人群中，大规模补充维生素D对骨密度增加并无显着影响。
另一篇是2015年发表于BMJ的meta分析【8】。该研究纳入59篇RCT研究，显示无论是增加饮食钙摄入或添加钙补充剂，仅对50岁以上人群的骨密度产生轻微的非进展性影响（随着干预时间延长骨密度并不显着增强），因此研究者推测，额外补充钙不太可能会降低骨折风险。
四、投稿过程和其他问题
《医学界》：您能否分享您在投稿过程中的故事和体会？
赵嘉国医生：我们是在今年7月末向JAMA杂志进行投稿。在投递之后3天之内，JAMA杂志的编辑会进行初筛工作。2016年的数据显示，这一环节的被拒绝率为73%。通过初筛后，总共进行了3轮的来回修改，最终文章于12月26日在线发表。
在投稿过程中，我们的体会有以下几点：
第一，审稿过程非常专业、严谨。JAMA作为国际顶尖（影响因子44.405）的综合性医学杂志，有非常强大专业的审稿专家。例如他们问到该研究为何剔除了WHI研究中包含雌激素的亚组结果（见以上问题讨论）。另外，他们问到了我们对“双零事件”的统计学处理问题。所谓“双零事件”，即干预组和对照组中的结局事件（骨折）发生率为0的情况。我们回答说，双零事件的处理确实是在统计学上有争议的话题，有3种解决方法，而我们的研究是严格按照Cochrane手册执行，剔除双零事件（而非对双零事件进行校正）。
第二，审稿编辑十分细心，同时非常追求语言表达的准确度。负责本文的责任编辑是全美最顶尖的内科和预防医学专家，他对文章几乎是挨个字、挨个标点符号地看，细心程度令人佩服。另外，JAMA有全球最顶尖的专业语言润色编辑，他们在不影响本意的情况下对文章进行了大量润色，其专业程度让人敬佩。
第三，JAMA对文章的保密工作非常重视。JAMA要求，研究者不得在文章发布前向任何其他人透露细节信息，如果提前透露可能导致拒稿。另外，在正式发布提前几天，他们会向全球媒体发布研究摘要，但所有媒体都必须承诺在文章正式发布后发新闻稿。
《医学界》：您认为这篇文章是否会改变现有的指南实践？
赵嘉国医生：在循证医学体系中，高质量meta分析的证据等级是最高的。我们的研究严格采用Cochrane手册的统计标准，设计合理，通过了国际同行的评议，希望成为今后制定国内外指南甚至临床决策的参考依据。
《医学界》：您对普通民众预防骨质疏松、预防骨折方面有何实质建议？
赵嘉国医生：我是一名足踝外科医生，对于骨质疏松的防治只能发表本人的粗浅见解，还需要骨质疏松领域的权威专家进行解答。
个人认为，多做户外运动，多晒太阳，从饮食上补充钙等方式对于普通人群预防骨质疏松非常重要。此外，今年11月初发表于JAMA的meta分析【9】荟萃了283篇随机对照研究，结果显示：运动能够显着降低老年人的跌倒率，可见合理增强运动在预防跌倒方面的重要性。
既往研究显示，对于长期居住养老机构的老人而言，补充钙和维生素D可能对降低骨折风险有益。这部分人群不包括在本研究范畴之内。
另外，理论上说，对于已经诊断原发性或继发性骨质疏松的患者，需要进行合理治疗，包括药物治疗（如补钙/维生素D联合抗骨质疏松药物）干预。
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那是因为补少了.我每天10000国际单位维生素D吃着.一年多也不见副作用
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