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Blood:CRISPR/Cas9成功恢复FIX敲除小鼠的FIX表达

2019-4-13 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论1

中心点:

AAV-和CRISPR/Case9介导的基因靶向疗法可使B型血友病小鼠模型获得持久的、临床效益的hFIX表达。

由于这种基因组编辑策略并不是突变位点特异性的,其有望用于大多数B型血友病患者。

摘要:

很多遗传病,包括血友病,需要长期治疗。虽然肝靶向腺病毒(AAV)相关的基因疗法在治疗血友病的临床试验中取得了初步的成功,但尚未观察到长期、持续的治疗效果。

随着时间的推移,疗效逐渐降低的一个解释是非整合性的AAV病毒基因组可能在肝细胞更替的细胞分离过程中丢失(虽然成年人肝细胞的更替速度较慢)。由于初始治疗过程中会产生AAV中和抗体,使得对同一载体进行再编码具有挑战性。

现有研究人员对采用CRISPR/Case9介导的基因靶向疗法治疗B型血友病的效果进行研究。研究人员构建了一种携带了一个短启动子、部分人IX因子(FIX)cDNA(携带超活的FIX Padua突变)的载体。给新出生的和成年的FIX敲除的(FIX-KO)小鼠单次注射双重AAV载体,可获得稳定的FIX表达,表达水平维持在正常水平之上的时间长达8个月。

载体治疗8周后,研究人员给一组新生和成年的治疗过的FIX-KO小鼠进行肝脏部分(2/3)切除术;在手术过程中,无任一小鼠出现并发症,均存活下来。肝脏部分切除术后,FIX的水平维持在相似水平长达24周,提示基因靶向治疗稳定。

本研究表明,采用CRISPR/Case9技术可获得持久的治疗效果,为推广该技术用于临床治疗实践提供支持。

原始出处:

Lili Wang, et al.CRISPR/Cas9-mediated in vivo gene targeting corrects hemostasis in newborn and adult factor IX knockout mice.Blood 2019 :blood.2019000790; doi: https://doi.org/10.1182/blood.2019000790 

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