2018年卒中领域进展回顾
2019-03-22 王拥军 丁亚榕 戴丽叶 索阅 中华医学信息导报
脑血管病的临床和基础研究捷报不断，世界各地的研究为征服这个人类最重要的慢性病迈出了可喜的一步。盘点走过的一年，我们又见证了哪些给历史留下重要印记的研究呢？全球卒中终身风险：难以承受之痛2018年N Engl J Med 杂志刊登了来自全球疾病负担研究（GBD）的1990—2016年全球、区域和国家卒中终身风险报告。该报告中利用全球疾病负担研究（GBD 2016）数据，评估195个国家中25岁以
全球卒中终身风险：难以承受之痛
2018年N Engl J Med 杂志刊登了来自全球疾病负担研究（GBD）的1990—2016年全球、区域和国家卒中终身风险报告。该报告中利用全球疾病负担研究（GBD 2016）数据，评估195个国家中25岁以上人群的卒中、缺血性卒中或出血性卒中终生风险，并以社会人口指数进行分层。报告中主要呈现了两组重要数据。
第一组数据是全球卒中风险排行榜。全球、区域和国家的卒中终身风险数据显示，在2016 年，≥25岁的人群卒中终生风险为24.9％，不同区域和国家之间存在差异。在21个GBD区域中，东亚风险最高，其次为中欧和东欧。中国人群总体的终身卒中风险和男性的风险分别高达39.3％和41.1％， 在同项比较中均居于全球首位。将各国按照社会人口地理指数进行区分，中-高指数国家居民的卒中终身风险最高（31.3％），其次是中等指数国家（29.3％），高指数和低指数国家居民的卒中终身风险分别为23.5％和13.2％。
第二组数据是2016年与1990年的卒中终身风险对比。全球人群卒中的终生风险，从1990年的22.8％ 上升至2016年的24.9％，相对增加了8.9％。在全球不同区域，卒中终身风险的变化呈两极分化趋势。卒中终身风险增幅最大的是撒哈拉以南的东西部非洲地区、北非、中东部欧洲、东亚、南亚和东南亚地区，而中亚、拉丁美洲南部和热带地区、高收入亚太地区和撒哈拉以南非洲地区的风险在同一时期大幅下降，这与全球经济发展情况趋势相同。
总体而言，全球卒中风险呈现出巨大的地区差异，东亚、中欧和东欧的卒中终生风险较高，卒中防治工作仍然任重道远。
卒中基因研究：大队列合作的魅力
2018年，NATURE GENETIC 杂志发表了一项在超过52万人的队列进行的研究，研究纳入了29 项大规模研究的数据，收集了世界各地不同种族人群的DNA样品。通过全基因组关联分析，该研究鉴定出了32个和卒中发病机制密切相关的基因，其中10个在国际研究中曾经被报道过的，而其余22个是既往未经报道的卒中相关的基因区域。
这项研究将已知的和卒中相关的基因区域数量增至32个， 它们具备两个重要特点：第一个特点是与其他血管疾病相关基因相互重叠，证实了这些基因区域与其他血管病变共享遗传变异；第二个特点是这些基因区域与抗栓药物代谢的基因相互关联，这说明药物基因组与疾病的发病机制相互关联。卒中危险位点常常出现在抗血栓治疗的药物基因位点，对于卒中药物发现至关重要。
这项研究通过鉴定新的卒中变异位点提示了既往未被深入研究的卒中机制，并且提出了进一步可靠的基因功能研究和实验随访的框架。这些发现是理解卒中的遗传基础方面的一个重大进步。
缺血性卒中的再灌注治疗：拓宽的治疗窗口
急性期的再灌注治疗是缺血性卒中早期治疗最重要的原则。伴随着急性缺血性卒中血管内治疗的历史演变，再灌注领域研究的不断深入，科学家将再灌注治疗的时间窗不断拓宽，从3 h到4.5h，再到6h。在2018年，两个大型研究进一步将时间窗从6h突破至24h。
第一个研究是应用磁共振弥散加权成像（DWI）或计算机断层扫描灌注成像（CTP）评估临床半暗带分诊觉醒卒中及迟发型卒中患者应用Trevo装置行取栓治疗（DAWN）研究。DAWN研究是一项多中心前瞻性随机开放标签结局盲法评价的临床试验。研究共纳入患者206例，其中107例接受了机械取栓联合标准化药物治疗，另外99例患者接受了标准化药物治疗。
研究结果显示， 在有效性结局方面，90d 改良Rankin评分（mRS）和神经功能独立（mRS≤2分）概率，取栓组都显着优于对照组。在各亚组分析中， 也均与总的结果一致。对于安全性结局，24h的症状性颅内出血和90d 任何原因所致的死亡，两组间没有显着差异。因此，对于发病距离最后正常时间6～24h且伴有临床与影像不匹配的急性缺血性卒中患者， 取栓术联合标准治疗相比标准治疗，改善其90 d功能结局。
第二个大型研究是由斯坦福大学发表的灌注图像下选择发病6～16h机械取栓研究。研究将入组患者随机分配至血管内血栓切除术组和单纯药物治疗组，其中取栓组92例，标准化药物治疗组90例。
结果发现，与药物治疗组相比，取栓组患者随访90 d后的mRS 显着改善，实现再灌注及再通者的比例均更高。就安全性而言， 与药物治疗组相比，取栓组患者症状性颅内出血发生率并无显着差异，死亡率有降低趋势。因此，对于大脑中动脉近段和颈内动脉梗死、并且组织还没有发生梗死的发病6～16h的缺血性卒中患者，血管内取栓治疗加上标准治疗与单纯标准治疗相比，有更好的功能结局。
这两项大型临床研究为拓宽血管内血栓切除术在卒中患者中应用的时间窗提供了最新证据支持。基于这两项研究结果，在2018 年2月美国心脏病学学会更新的急性脑血管病治疗指南中对于机械取栓增加了新的推荐意见。同时，这两个研究还给我们带来了对于急性期脑灌注评价手段的启示，即阳性结果的关键在于通过适宜的手段评估可挽救脑组织的存在。
以上两项试验针对的都是发病时间明确的缺血性卒中患者，然而在实践中患有部分发病时间不明的患者，对于这些患者是否有再灌注治疗的机会？2018年发表了再灌注治疗时间窗的拓宽还有第三项大型研究——针对醒后卒中患者基于MRI溶栓安全性及有效性研究（WAKE-UP）研究。
WAKE-UP试验采用磁共振成像上弥散加权成像-体衰减反转恢复序列（FLAIR）影像的错配作为存在可挽救脑组织的组织学标准。研究共纳入503例患者，其中组织型纤溶酶原激活物（tPA）溶栓治疗组254例，对照组249例。研究证实了对于未知症状发作时间的DWI上表现为缺血性病变，而FLAIR相应区域无实质高信号的急性卒中患者，和安慰剂相比，使用静脉溶栓能够为患者带来更好的功能预后。相应地，接受静脉溶栓的患者出血风险也有升高的趋势。
这三项研究的发表奠定了缺血性卒中急性期再灌注治疗时间窗的扩大，更多患者将因此获益。
新型tPA用于卒中治疗：迟来的证据
第三代组织型纤溶酶原激活剂替奈普酶（TNK-tPA）相比于阿替普酶（r-tPA）具有更长的半衰期和更强的纤维蛋白结合特异性，是近些年备受关注的新型溶栓药物。尽管TNK-tPA具有临床应用更便捷，但能否将它应用于急性缺血性卒中的临床治疗， 仍有需要临床试验的验证。
EXTEND-IA TNK研究是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点研究。研究纳入了颈内动脉、基底动脉或大脑中动脉闭塞的缺血性卒中患者， 患者发病时间为0～4.5 h，卒中前mRS≤3分，无静脉溶栓禁忌证。严重卒中前残疾（mRS≥4 分）、造影剂过敏和随机化之前出现快速神经学恢复的患者被排除在研究之外。研究结果显示， 与r-tPA0.9 mg/kg相比，TNK-tPA0.25 mg/kg静脉溶栓可以带来初始血管造影时更多的再灌注， 并且安全性与r-tPA相当，可以作为血管内治疗之前替代r-tPA 的有效药物。
继多项临床TNK实验宣告失败之后，EXTEND-IA TNK 研究的胜利大大增加了研究者对新型溶栓药物应用的信心。新型溶栓药物的临床应用将使院线急救更加便捷，给患者带来更多获益机会。
联合抗血小板治疗：并非多多益善
尽管再灌注治疗时间窗的扩大给更多的患者带来健康的机会，但是再灌注治疗针对的都是中重度残疾的患者，对于轻型卒中患者是否有效仍然是个悬而未决的问题。2018年， 发表了评价轻型卒中患者溶栓有效性的PRISMS试验，研究原计划纳入948例发病3 h内NIHSS 评分在0～5分的患者，因赞助提前终止，最终在32个月内纳入了313例患者。PRISMS研究提示，相比口服阿司匹林，静脉tPA溶栓治疗并不能改善轻型非致残性卒中的90 d功能预后， 并有更高的症状性颅内出血风险。虽然研究提前终止并且有相对较高比例的90 d功能结局失访率，但结果仍有重要意义， 本研究结果进一步支持溶栓治疗并不能使轻型、非致残性卒中患者的功能获益。
相比之下，对于非致残缺血性脑血管病患者，抗血小板治疗高歌猛进，取得了一项又一项循证医学证据的支持。2018年发表了轻型卒中和高危短暂性脑缺血发作（TIA）患者的双重抗血小板治疗的POINT研究。POINT 试验选择发病12ｈ内的轻型卒中和高危TIA患者，评价阿司匹林联合氯吡格雷与单用阿司匹林相比的有效性和安全性。抗血小板治疗选择问题上，POINT研究得到了与2013年CHANCE研究一致的结论。
两项试验疗效相似，安全性相差很大， 是否是POINT 的联合治疗的时间过长所致？ 2018年的世界卒中大会上，美国南卡大学的Jordan Elm教授报告了POINT研究的时间序列分析。结果显示，氯吡格雷+阿司匹林联合治疗的获益主要发生在前21d，超过了主要出血风险。治疗期间主要出血风险是持续存在且较低的。
CHANCE研究，另一项类似的研究中氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗疗程为21 d，显示同样的获益且不增加主要出血。结合CHANCE的结果一起考虑，本研究结果显示当氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗疗程限制为21d，可最大化增加获益并减少风险。
在阿司匹林联合氯吡格雷治疗的基础上再增加抗血小板药物是否还能提高治疗效果， 2018年发表了英国科学家发起的TARDIS试验，研究结果提示， 对于近期脑缺血的患者，强化抗血小板治疗未降低复发性卒中或TIA的发生率和严重程度，但是显着增加了严重出血的风险。不能把三联抗血小板作为常规的临床实践。
非致残性缺血性脑血管病：从证据到指南
2018年，循证医学概念的提出者Gordon Guyatt教授在BMJ 上发表题为“评估氯吡格雷加阿司匹林双联抗血小板治疗对预防急性轻型缺血性卒中或TIA患者卒中复发和出血事件的有效性和安全性”系统评价和Meta分析。系统评价共纳入3项研究， FASTER、CHANCE和POINT， 共计10 447例患者。研究的主要结论是：在双抗治疗开始后21d 内，甚至可能10d内，停用双抗治疗可最大限度地提高治疗效益并最大限度地减少危害。
基于此项系统评价，BMJ 同期发表了BMJ 临床指南快速推荐意见，推荐对于急性轻型缺血性卒中或高危TIA患者，应在症状发作后24 h内尽快给予氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗，并且持续治疗10～21d。两条快速推荐的核心证据来源于CHANCE研究：对于高危TIA 和轻型缺血性卒中，建议在发病24h内启用阿司匹林加氯吡格雷的双重抗血小板治疗；对于高危TIA和轻型缺血性卒中， 建议双重抗血小板治疗的时间是10～21d，而不要超过21d。依据GRADE证据分级，双重抗血小板治疗可降低卒中复发风险为高质量证据，21d以后继续双抗治疗不额外为中等质量证据，21d以后继续双抗治疗额外增加中重度出血风险为高质量证据。
2018年底，韩国国立大学医学院神经内科脑血管病中心的裴熙俊教授发表在Stroke 杂志上的韩国一项登记研究也再次支持CHANCE和POINT双抗治疗的循证医学结论。
原因不明的栓塞性卒中：机制和治疗难以确定
原因不明的栓塞性卒中（ESUS），这一新概念在2014 年由Robert G.Hart教授等专家首次提出。他们同时提到，栓子可能是低危/隐匿心脏来源， 静脉来源的反常性栓塞或主动脉弓、颈动脉、脑动脉的非闭塞性斑块。抗凝治疗在原因不明的栓塞性卒中二级预防中可能优于抗血小板治疗的假设。基于这一假设，多项抗凝治疗试验开始实施。
2018年6月，Robert G.Hart教授在NEJM 上发表了NEVIGAEESUS试验结果。NEVIGATEESUS是一项事件驱动，Ⅲ期临床随机对照研究，在31个国家共459个分中心纳入了7213例患者，随机划入利伐沙班组（利伐沙班15 mg qd +阿司匹林安慰剂） 或阿司匹林组（阿司匹林100 mg qd 联合利伐沙班安慰剂）。既往研究显示利伐沙班（包括当前研究中使用的15 mg/d剂量）可以有效预防房颤患者的卒中复发，而当前试验并未观察到利伐沙班可以降低缺血性卒中复发率/全身性栓塞发生率，提示未检测到的阵发性房颤可能不是复发性卒中的主要原因。
在534例超声心动图诊断的卵圆孔未闭（PFO） 患者NEVIGATE ESUS亚组分析中， 发现抗凝治疗可以减少一半患者卒中的复发。结合既往两项试验（PICSS和CLOSE）的系统分析，缺血性卒中预防复发倾向于抗凝治疗。需要进一步评价对于原因不明栓塞性卒中后发现合并PFO的患者到底是抗凝、抗血小板治疗或是PFO封堵治疗最能获益。
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卒中虽然是临床上常见病，溶栓，取栓等血管内治疗也很成熟，但是仍然有很多未知问题有待认知！
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