脓毒症中的液体负平衡: 时机与方式
2018-07-09 孙甲君 重症医学
液体复苏是脓毒性休克的基本治疗措施.。不恰当的输注大量液体可能会导致容量超负荷，这一点越来越被认为是危重病致残和致死的独立危险因子。在脓毒症的早期治疗中，为了优化器官灌注应及时进行液体冲击治疗，但不提倡持续液体正平衡。实际上，在脓毒症的治疗期间获得液体负平衡可改善预后。本文将讨论脓毒症中容量超负荷与不良预后之间的关系，以及如何预防及处理容量超负荷。
山东省聊城市第二人民医院 王停停 邹玉刚 孙甲君
摘要
液体复苏是脓毒性休克的基本治疗措施.。不恰当的输注大量液体可能会导致容量超负荷，这一点越来越被认为是危重病致残和致死的独立危险因子。在脓毒症的早期治疗中，为了优化器官灌注应及时进行液体冲击治疗，但不提倡持续液体正平衡。实际上，在脓毒症的治疗期间获得液体负平衡可改善预后。本文将讨论脓毒症中容量超负荷与不良预后之间的关系，以及如何预防及处理容量超负荷。
前言
脓毒症是一种严重的健康问题，尤其是在新兴国家。自从Rivers具里程碑意义的研究发表之后，人们越来越关注脓毒症中的血流动力学复苏，并且从那以后国际指南将早期积极液体治疗列为首要考虑。尽管3个大型多中心随机对照试验结果激起了对目标导向血流动力学治疗价值的争论，值得一提的是, 三大试验的试验对象在随机分组前脓毒性休克的最初几小时即接受了大约30ml/kg的静脉输液治疗。此外，液体冲击治疗已成为脓毒症治疗的常规手段，但常常没有合理的监测，这可能会导致不恰当的过度输液。
最近十年来，越来越多的证据提示过度积极地液体复苏可能存在副作用，并且液体累积正平衡似乎与器官功能不全及死亡相关。本文的目的是回顾这些证据并提供最新的脓毒症液体治疗的指导意见。
脓毒症中的容量超负荷
研究显示在以下情况下, 由于累积液体正平衡导致的容量超负荷与不良预后相关, 包括: 心脏手术; 非心脏手术; 肿瘤病人; 急性肾损伤。电解质超负荷通常也与液体正平衡相关，并且也会有潜在的危险性。然而，由于拯救脓毒症运动声明：治疗严重脓毒症或脓毒性休克病人应首先建立静脉通道并开始积极液体复苏，并且严格按照3h和6h集束化方案能改善预后，因此在脓毒症患者中容量超负荷现象日渐增多。我们必须承认合理及时地输液治疗是脓毒性休克最重要的干预措施之一，并且可能会挽救生命。然而，越来越多的证据表明脓毒症持续液体正平衡与死亡率升高相关。因此，虽然脓毒症病人须及时液体复苏，但需根据血流动力学的反应性进行滴定直至获得充足的灌注，而不是采取激进的、长时间的以及没有控制的液体输注方式。即便在那些对液体冲击治疗有反应且心输出量明显增加的患者，后续液体输注似乎不会改善微循环。而且，脓毒症病人快速补液仅有短暂的血流动力学作用（通常仅持续60min），部分原因是由于脓毒症导致的血管功能障碍和血管麻痹，这种状况应该通过使用血管活性药物纠正而不是反复快速补液。几个观察性研究报道了液体累积正平衡与死亡率增加相关。在2000年，Alsousand和其同事进行的一个回顾性队列研究中报道：脓毒性休克的最初72h中至少一天的液体负平衡预示更好的预后（生存风险率5.0；95% CI 2.3–10.9, p<0.001）。2006年，FACTT这一研究的发表使全世界的危重症医师对液体正平衡的缺点引起关注。自2006年以来，着重于脓毒症液体平衡与死亡率关系方面的其他研究已经发表。
2006年发表的欧洲SOAP研究纳入了1177个脓毒症患者，寻求确定预后的预测因子。研究者得出结论：年龄和脓毒性休克发生后72h内的累计液体平衡是ICU存活的最强的预测因子，也就意味着液体平衡是他们的研究中唯一可改变的被识别的危险因子。后来，Boyd和其同事报道了VASST这个回顾性研究，也证实在复苏早期（最初12h）和4天后的累积液体正平衡与死亡率之间的关系。此外，一个有关脓毒症和ARDS的回顾性队列研究发现充足的初始液体复苏（定义为在应用血管活性药物前输注了≥20 mL/Kg的液体并且使CVP≥8 mmHg)以及后期保守的（在脓毒性休克第一周中至少连续2天液体负平衡）液体管理策略与预后改善独立相关，尤其在那些两者都符合的患者中。尽管有大量证据证实危重脓毒症患者液体正平衡与死亡率增加相关，也有一些反面证据。Smith及其同事进行的一项包含164个患者的前瞻性、多中心的观察性研究发现：脓毒性休克72h后接受大量输液治疗的患者90天死亡率更低，尽管入院时疾病危重程度评分相似。然而，我们观察到它的复苏中位数容积（休克的最初72h内为7.5L）低于其他许多同时期的研究，并且由于研究的观察设计，一些不可测的混杂因素可能会影响结果。
脓毒症中液体超负荷与器官功能不全：病理生理学
液体超负荷与多种机制有关，它会导致终末器官功能不全，最近在其他文献中也被讨论过。简而言之，中心静脉压被认为是体循环下游的压力，所以快速补液后这些参数的增加可能会减少器官的压力梯度，从而减慢血流。实际上，一些发表的论文中指出静脉充血与急性肾损伤、肝功能不全以及微循环障碍有关。Laine等人在一个羊的模型中也证实较高的CVP损害肺的淋巴引流（因为胸导管回流入中心静脉），并且会导致肺水肿，带来气体交换、肺呼吸力学、呼吸功方面的副作用。因此，扩容后CVP的上升可以导致容量超负荷的一些副作用。
除此之外，跨毛细血管液体交换的传统理论指出：当脓毒症液体超负荷时，血管内静水压增加同时伴有血管通透性增加，会导致间质性水肿。然而，最近的关于正常循环状态与休克状态下糖萼功能的观点对这一理论进行了修订。在这一修订后的理论中，内皮细胞糖萼层（由蛋白聚糖与附属于内皮细胞腔侧的唾液蛋白组成的复杂网络系统）与血浆蛋白相互作用以防止蛋白从内皮细胞间的裂隙漏出。而且，除了跨内皮静水压，血浆-糖萼下胶体渗透压差是另一个重要的Starling驱动力，而不是血浆-间质胶体渗透压差。因此，糖萼的完整性对充分控制通过内皮细胞进行的液体交换是至关重要的。这个修订的Starling 定律在脓毒症过程中有重要的意义，因为脓毒症被报道可以损坏糖萼，从而进一步导致炎症状态下的血管通透性增加。此外，心房利钠肽（容量扩张或心房扩张时会升高）被证实会诱导糖萼的脱落。因此，糖萼损害在脓毒症中很常见并可促进液体外渗到组织间隙。
间质水肿不仅会削弱肺功能，还会导致间室综合症。这会促进器官功能不全的发生，尤其是急性肾损伤，而后者又会导致进一步的液体潴留。最终，过度水肿可能会影响病人早期活动，增加药物分布容积（使危重患者的药代动力学复杂化），并且增加压疮风险。
肾功能在容量超负荷的病理生理学方面起了重要的作用，因为急性肾损伤（AKI）不仅导致液体积聚，液体积聚反过来也可以因间质水肿和高CVP加剧急性肾损伤。尽管给病人进行快速扩容是为了治疗少尿，但是Raimundo 等人证实仅在早期AKI最初12h增加氧输送与更好的预后相关【OR 0.87（CI 95% 0.77-0.98）; p=0.03】。过了这个时期，液体累计正平衡与AKI恶化强烈相关[OR 6.09 (CI 95% 2.39-15.52; p<0.001)。因此，通过扩容改善血流动力学看起来治疗窗很窄。
液体平衡的内容
简单地说，液体平衡是指液体出量与入量的差，但是贯穿在危重病整个过程中其内容可能会有动态变化。而且，由于大多数研究仅关注于住ICU或住院的前7-8天而很少有脓毒症开始一周后的数据。
在日常临床实践中，液体出量主要指尿量。然而，液体丢失的其他形式也存在，例如引流液的丢失，出汗，腹泻，胃液引流以及透析中的超滤液，尽管在脓毒症的第一周这些丢失通常不那么重要（需要注意的是外科手术病人除外）。有趣的是，很少有研究报道评估期间的尿量；在仅有的两个研究中，存活者和非存活者间的尿量没有显著差异。更重要的是，液体正平衡的出现主要是由于入量太多。因此，输液量看起来是避免液体过负荷最有意义的可变因素。近来，FACTT试验的一个亚组分析报道了有趣的发现。当患者根据基线CVP进行分类时，在CVP大于8mmHg的病人中，两组治疗的差异主要是利尿剂的应用，与死亡率不相关；而在CVP小于8mmHg的病人中，两组治疗的差异主要是输液，并且通过多变量分析，额外的液体输入与死亡率的增加有关。另外，在FACTT试验的另一个亚组分析中，患者根据目标导向策略进行补液的病人实际上仅在23%的例次被认为有容量反应性。这进一步支持当器官功能不全尤其是ARDS已经存在时，已进行液体复苏治疗的病人再给予进一步给予快速补液根本不会获益。
输液治疗一部分是出于改善血流动力学的目的（作为复苏治疗的一部分），一部分出于非血流动力学的目的。休克的液体复苏已获得足够的重视；住ICU3天内因血流动力学复苏所需的液体量有减少趋势，然而与此同时，非血流动力学目的的液体输注量（如营养，药物稀释和血制品）稳步增加。为每个具体病人制定一个合理的长期的输液策略应同时关注血流动力学目的和非血流动力学目的两方面。
令人担心的问题是大多数容量负荷试验仍没有合理的监测或充分的容量反应性评估。即便我们遵照拯救脓毒症运动所推荐的血流动力学目标来进行液体复苏，接受血管内扩容的大约1/3的病人无获益，除非对前负荷的反应性进行动态评估。一项最近的初步试验表明容量反应性的动态参数指导下的早期脓毒症目标液体管理策略可以减少总输液量而不会带来任何副作用。这将在后期获益，减少液体缓慢蓄积的可能并减少需要移除的液体量。
脓毒症中何时需达到液体负平衡？
Vincent和De Backer最近对休克状态的管理提出了一个概念模型，这个模型是针对危重病治疗期间的液体管理，得到了第12届急性透析质量倡议组织(ADQI)的赞同。这个模型将休克的治疗分为四期：（1）复苏期，目标是达到达到可接受的足以维持生命的最低血压水平；（2）优化期，目标是增加心输出量达到机体的预期要求；（3）稳定期，这一期的关注点是器官支持及避免并发症；（4）降阶期，该期患者应逐渐脱离ICU的干预措施。
在脓毒性休克的复苏期和优化期，为了预防器官功能进一步恶化，液体入量可能会多于出量。在复苏期启动经验性液体负荷试验。在优化期，马上危及生命的状况通常已被控制，但代偿性休克可能会持续。在此期为避免不必要的液体负荷应根据血流动力学参数的动态变化指导精确地输液治疗。我们必须知道在这一休克期间，由于呼吸情况需精确评估，呼吸机依赖的液体反应性参数在床旁应用受到限制。在稳定期（可能早至脓毒性休克的第二天），患者可能会出现少尿以及其他器官系统功能障碍。如上所述，在脓毒症休克稳定期的的主要目标是器官支持，因此扩容可能不会获益。如近期的一个初步试验所述，通过停止不必要的维持液体（在维持营养过程中）和浓缩所有静脉液体以使非血流动力学目的的输液量最小化。目标是液体零平衡或负平衡，如果必要的话可以使用利尿剂。对那些应用肾替代治疗的患者可通过调节超滤来实现预期的液体平衡。最后，在降阶期，为促进恢复及避免过度扩容带来的副作用，医师应以液体负平衡为目标。总之，虽然早在优化期液体零平衡是不是安全或获益目前还不清楚，但是优化期及降阶期的目标应该是实现液体负平衡。
脓毒症中如何达到液体负平衡？
在脓毒症患者容量管理的合理方法中，其第一步就是减少液体输入量。尽管液体复苏对脓毒症的治疗必不可少，但是目标导向治疗策略通常会导致潜在获益之外的容量超负荷。液体治疗的治疗窗较窄，因此血流动力学和器官灌注很快就不会因输液量增加而继续改善。一些作者建议为纠正脓毒症相关低血压，早在治疗的最初几小时内完成20-25ml/Kg的液体治疗后就应立即开始应用血管活性药物。实际上，在一个最近的研究中指出早期应用去甲肾上腺素（发生脓毒性休克2h内）可缩短低血压持续时间并降低死亡率。然而，需要强调的是，在近期几个关于脓毒症早期复苏的随机对照试验（ProCESS , ARISE and ProMISe）中，脓毒性休克的最初几个小时接受了大约50-60ml/Kg的液体复苏（因为我们应该将随机分组前和6小时研究期间的液体量加在一起来计算出整个早期治疗阶段总的液体量）。因此在这些随机试验中，早期低容量复苏策略是否安全及有益不得而知，但有些人可能会质疑在这些试验中，大多数快速扩容都没有血流动力学益处，因为他们用的是CVP来指导输液，而众所周知，静态指标CVP用于前负荷反应性的判别不是一个理想指标。
在稳定期和降阶期，应用利尿剂或透析超滤达到液体负平衡是安全的。在FACTT试验中，利尿剂的安全性已得到证实，因为尽管目标导向治疗策略不允许同时应用利尿剂及血管活性药物，在保守组中应用利尿剂也没有观察到副作用。在我们看来，某些灌注良好的稳定期患者即使辅以小剂量血管活性药物，也可尝试液体负平衡，尽管这点仍需被证实。
然而，不管通过药物还是非药物的方式，应时刻牢记避免过度脱水。目标是移除组织间隙中过多的容量，但是首先必须移除循环内的容量。当组织间隙液体回吸收速率(血浆再充盈速率)足以预防低血容量时，低血压就不会发生，但是液体回吸收速率低至多少才会发生低血压目前不是完全清楚。然而，大多数观察性研究建议尽量减少每小时从血浆中清除水分的量。Marenzi等人证实在有心衰的水肿病人中超滤率可维持在500 ml/h而不会发生血流动力学波动。这或许就是液体从水肿组织中回收入血的速率。Flythe等人指出超滤率大于10 ml/kg/h与较高的死亡率相关。因此来自大多数为门诊透析病人的数据表明液体负平衡速率应更缓慢以使液体能充分转移到血管腔隙。这可以通过持续应用利尿剂或持续肾脏支持治疗来实现。如果没有必要清除溶质（如：尿毒症或严重高钾血症）可先试用利尿剂。然而，经利尿剂治疗后，如少尿仍持续存在且合并代谢并发症、肾功能恶化或失控的容量超负荷，这些情况下就需要开始机械清除治疗（例如透析、血滤等）。
结论
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