盘点：肝纤维化研究进展
2017-02-23 MedSci MedSci原创
肝纤维化是一个病理生理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程，如果损伤因素长期不能去除，纤维化的过程长期持续就会发展成肝硬化。因此它不是一个独立的疾病。本文小编就为大家盘点肝纤维化相关研究进展。【1】Hepatology：肥胖者血液中细菌多样性下降，暗示肝纤维化？近期的数据显示：血菌群失调和肝纤维化同时存在于肥胖患者中。来自法国V
肝纤维化是一个病理生理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程，如果损伤因素长期不能去除，纤维化的过程长期持续就会发展成肝硬化。因此它不是一个独立的疾病。本文小编就为大家盘点肝纤维化相关研究进展。
近期的数据显示：血菌群失调和肝纤维化同时存在于肥胖患者中。来自法国Vaiomer SAS的Benjamin Lelouvier博士称：肝纤维化患者的16S rDNA浓度明显升高，但是多样性指数更低。
Lelouvier及其同事将121例肝纤维化+肥胖患者分为两组。包括50例西班牙患者的队列中，大多数人有粪便、血浆和血沉棕黄层样品。其余的意大利患者有粪便和全血液样本，被置于验证队列。根据非酒精性脂肪性肝病的严重程度决定患者的肥胖情况。研究者对发现队列的血浆胆汁酸含量进行分析。使用功能基因组预测进行血液细菌DNA定性检查、16S rDNA基因靶向宏基因组测序、使用16S rDNA qPCR进行定量检测。
在发现队列研究中，研究人员发现：16S rDNA浓度与肝纤维化之间存在联系；但是不同细菌类群无法验证；16S rDNA的浓度明显升高；原发性/继发性胆汁酸比值下降；不同版本的粪便菌群种类和功能与肝纤维化密切相关；血细菌16S rDNA多样性减少。
研究人员写道：这一研究结果显示，对于严重肥胖患者，如果qPCR检测血中细菌DNA多样性减少，暗示着肝纤维化的可能性。
研究者称：血菌群分析可以成为重度肥胖患者肝纤维化的早期生物标志物；并指导有真针对性的治疗策略。
声辐射力脉冲（ARFI）弹性成像是测量肝脏硬度的一种非侵入性的方法。然而ARFI弹性成像对于有持续病毒学应答（SVR）的慢性丙型肝炎患者的肝纤维化的测量情况还没有研究进行评估。
目的：调查ARFI弹性成像对感染HCV病毒且SVR的患者肝纤维化评估情况。
方法：在这项前瞻性研究，纳入336例：121例HCV患者有SVR（44.6%为女性）和215例患者伴HCV（47.9%为女性）。所有患者ARFI测量与肝活检是在同一天进行。
结果：使用ROC曲线下面积作为ARFI成像的诊断准确率。对HCV患者有SVR和患者伴HCV的肝纤维化(≥F2)诊断准确率分别为0.818和0.875；对严重肝纤维化(≥F3)诊断准确率分别为0.909和0.888；对肝硬化(F4)诊断准确率分别为0.981和0.890。对于HCV患者有SVR的≥F2、≥F3和F4的ARFI最佳截断值分别为1.26 m/s、1.31 m/s和1.49 m/s。患者伴SVR与患者伴HCV相比，相同程度的肝硬化，其肝脏硬度值会低一点。肝脏硬度值受炎症活动和SVR时间影响。
结论：声脉冲辐射力成像是预测丙型肝炎病毒感染且持续病毒应答患者的肝纤维化严重程度的一种可接受的方法。
在一项病例对照研究中，亚洲地区非HBV或HCV感染者中，HIV感染者相比非感染者，有更高的肝纤维化和脂肪肝的发生率。
来自香港中文大学的Nelson Lee博士对80名非HBV、HCV的HIV感染者和160名非HBV、HCV的非HIV感染者（对照组）进行了研究。研究者试图确定两组肝硬度和肝脂肪变性的差异。
HIV感染组和对照组的脂肪肝疾病发生率分别为28.7%和27.5%；但是在脂肪肝患者中，更严重的肝损伤是明显纤维化（27.3%）和肝硬化（9.1%）的证据。研究者发现，HIV感染组肝脏硬度更大（(4.9 kPa vs.4.2 kPa）。此外，发展为肝脏纤维化(14.3% vs. 3.1%; P = .001)和肝硬化(5.2% vs. 0.6%; P = .04)的患者比例更大。
研究者强调，这是在不存在肝炎相关病毒和酒精的情况下得出的结果。
研究者认为，脂肪肝可能是HIV感染肝纤维化的另一重要病因。虽然HIV感染组的脂肪肝发病率没有显著更高，但肝脏硬度确更大。
多变量分析表明，HIV感染（aOR=4; 95% CI, 1.29-12.41）和中心性肥胖(aOR = 6.14; 95% CI, 1.99-18.93)是与明显的肝纤维化相关的独立因素。研究结果表明，HIV感染会增加肝纤维化的风险。
研究者对非酒精性脂肪肝(NAFLD)的绝经后女性进行了一项研究，探究绝经年龄、绝经时长对肝纤维化的影响。
研究纳入了488名符合以下条件的绝经后NAFLD女性：病理学诊断为NAFLD、自我报道与绝经相关信息。使用多个有序逻辑回归模型（校正和不校正临床混杂因素）评估早绝经（绝经年龄＜40岁）和绝经时长对肝纤维化严重性（0-4期）的影响。
研究数据显示，所有参与者绝经年龄为43.7 ± 8.6岁，29.3%的早绝经女性在纳入研究时更年轻 (p<0.001)，使用激素替代治疗(HRT)更常见(p<0.003)。校正纳入研究时年龄、种族、BMI标准化的腰围、当前吸烟和饮酒、高血压、糖尿病/空腹血糖受损、稳态模型评估胰岛素抵抗和HRT后发现，早绝经会导致更严重的肝纤维化，校正后的累积OR（ACOR）=1.9（95% CI：1.3-2.7, p=0.001），绝经时间越长，越容易导致严重的肝纤维化（5年ACOR=1.2 [1.1-1.3], p=0.002）。
研究结果表明，绝经后NAFLD女性，其缺乏雌激素的持续时长与肝纤维化的严重性相关。
该研究的目的是确定DAA治疗F0至F2阶段肝纤维化患者4周SVR的预测因素。
该开放、非随机、2a阶段试验是一项单中心试验，患者是50名未经治疗的，主要是非裔美国HCV基因型1感染的早期肝纤维化患者，依次招募到2个治疗组中。
25名参加者接受3种药物方案包括ledipasvir和索非布韦加GS-9451共4周，25名参与者接受4种药物方案包括ledipasvir、索非布韦、GS-9451和GS-9669共4周。主要疗效终点是SVR12（在治疗后第12周HCV RNA水平低于定量的下限）。
3种药物组中40%的患者（10/25）（95％Cl，21％至61％）以及4种药物组中20％的患者（5/25）（CI，7％至41％）实现SVR12。探索性分析表明，较低的基线HCV病毒载量、年纪轻和丙型肝炎病毒基因1b型均与SVR12有关。10例患者的基线HCV变异使得至少1项研究对于DAA的抗性在体外大于20倍；所有都有病毒复发。3种药物方案中的48%的患者（12/25）和4种药物方案中的72％的患者（18/25）有不良事件，其中大部分是轻微的。一位参与者失去随访。
该研究的限制性为非随机研究设计和早期纤维化患者的小样本。
联合DAA的3或4种药物疗法共4周，耐受性良好，但导致了有限的治愈率。
肝纤维化，包含肝脏瘢痕组织，可导致肝脏功能障碍，严重的情况下，还可导致肝硬化和肝癌。来自加利福尼亚大学圣地亚哥医学院的研究人员发现，肝纤维化不仅与环境因素有关，还与遗传因素有关，该研究结果在线发表于《胃肠病学》。
“已知的肝纤维化最常见的病因有丙型肝炎病毒感染，酗酒，营养不良，肥胖，非酒精性脂肪肝以及NASH（与酒精肝类似，但是发生于很少或从不饮酒的人群），” 该研究第一作者Rohit Loomba博士说道，“但是，本研究我们发现，肝纤维化和脂肪变性（肝细胞内脂肪浸润）具有很强的遗传特性。约有50%的遗传可能性，相比于身体质量指数，肝纤维化的遗传因素所占比重更高。”
Loomba及其同事对居住在加利福尼亚南部的60对双胞胎进行了一次横断面调查研究。其中42对双胞胎为单卵双胞胎，18对为异卵双胞胎。使用两项先进的磁共振成像技术以量化肝脏内的脂肪含量以及肝的硬度（用以衡量肝纤维化程度），结果发现，26名研究对象存在非酒精性脂肪肝（NAFLD）。脂肪肝与肝纤维化的发生与单卵双胞胎密切相关，但与异卵双胞胎却无此关联。
“此研究结果表明，脂肪肝与肝纤维化具有很强的遗传特性，” Loomba说道，“这意味着我们可寻找相关的基因以作为治疗的靶点。”
Loomba表示团队将继续扩大研究，包括微生物的作用——定植在人体内及体表的微生物基因组，一定程度上也标志着具有遗传性。
肝脂肪变性以及肝纤维化是当前研究和医学最热的板块，已有十多个临床试验正在进行研究。NAFLD的特点是肝细胞脂肪变性，是导致美国慢性肝病的最常见的病因，影响了8千万至1亿的美国人，其中1800万名患者患有更为严重的NASH。
回顾性研究已经证实了一种新型的评估肝脏硬度的磁共振成像技术-二维磁共振成像（two-dimensional magnetic resonance elastography，2D-MRE)与非酒精性肝硬化（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD)导致的进展期肝纤维化密切相关。但仍需大量的2D-MRE诊断NAFLD准确性的前瞻性研究数据。本研究的目是前瞻性评估无创2D-MRE诊断3、4级NAFLD的准确性。
方法：本前瞻性研究采用横断面调查方法分析了117例（女性 56%）活检证实为NAFLD患者，患者检查项目包括病史、体格检查、肝穿刺活检（评估采用非酒精性脂肪肝炎临床研究组织学评分系统）、2D-MRE。随访时间从2011年到2013年。放射科医生和病理科医生分别采用盲法检测患者的影像及病理学数据。用接受者操作特征曲线（ROC曲线）评估2D-MRE对 NAFLD的诊断价值。
结果：患者平均年龄50.1±13.4岁，BMI指数32.4±5kg/m2，肝穿刺活检与2D-MRE间隔的中位时间为45天。0、1、2、3、4级肝纤维化患者人数分别43人、39人、13人、12人、10人。2D-MRE区别3-4级肝纤维化与0-2级肝纤维化的ROC曲线下面积为0.924 (P < 0.0001).阈值大于3.6KPa的灵敏性为0.86（95%的可信区间0.65-0.97），特异性为0.91（95%的可信区间0.83-0.96），阳性预测值为0.68（95%的可信区间0.48-0.84），阴性预测值为0.97（95%的可信区间0.91-0.99）.
结论：2D-MRE可以准确诊断进展期肝纤维化，可以作为NAFLD进展期肝纤维化无创检查的一种方法。
血清学肝纤维化指数被广泛用于评价肝纤维化的情况，但就我们所知这些指数并没有被尝试用来预测肝细胞癌（HCC）的发生。我们的目标是研究一些简单的无创性血清学指数在预测埃及病人中HCC发病情况的临床效用。
国家癌症研究所（NCI）、开罗医院里的90位诊断为HCC的病人被列入这一研究，同时还有30名患有肝硬化的病人（作为良性对照组）和30名健康的志愿者（作为普通对照组）。我们通过计算所有病人和对照组的FIB4分数、天冬氨酸转氨酶（AST）/血小板（PLT）比值指数（APRI）、天冬氨酸转氨酶/血小板比值、年龄/血小板指数和天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶指数，并对这一系列指数进行测试，以评价它们预测HCC的临床效用。
在双结合甲胎蛋白与FIB4得分的方法中，任何一方出现异常都能表现出最高的诊断性能，其区分肝癌组和肝硬化组、对照组的灵敏度和特异度分别为93%和96%。然而，在区分肝硬化组和正常对照组这方面APRI分数的性能最佳，灵敏度和特异度均为100%。
这一研究表明，通过利用一些简单廉价的肝纤维化指数可以准确地预测HCC的发生，同时还可以将HCC跟肝硬化和正常案例区分开来。另外，这些指数也可以对肝硬化病人和正常个体进行区分，因此可以成为诊断、筛选HCC和肝硬化病人的一种强有力的工具。
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