上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科袁耀宗陈　　

重症急性胰腺炎诊治模式的改进

　　2009年，我国提出重症急性胰腺炎（SAP）内科规范治疗建议，进一步明确疾病的治疗策略，强化SAP个体综合化的治疗原则。进入2010年，相关研究取得很大进展。

　　有效利用预测疾病预后指标，加强针对性治疗

　　研究发现，采用急性胰腺炎（AP）严重度床边指数（BISAP）评分≥3作为临界值评估SAP严重性，其曲线下面积（AUC）为0.81，且相对于其他综合评分指标，BISAP更易于临床操作。

　　一项对1478例SAP患者的荟萃分析显示，坏死灶的感染合并器官功能衰竭在患者死亡中发挥重要作用。研究还揭示，血清肠脂肪酸结合蛋白（I- FABP）水平与肠道屏障障碍评分、急性生理与慢性健康评分（APCHEⅡ）、血清C反应蛋白（CRP）水平、重症监护病房（ICU）住院天数呈正相关，测定I-FABP可反映SAP肠屏障障碍程度。

　　此外，在AP患者中评估血及尿液中尿素氮水平与病死率的关系，发现尿素氮的水平对病死率的判断具有较高的特异性，研究者认为其可作为独立预测因素。

　　在影像学检查方面，有学者报告，灌注CT成像较其他影像方式能更准确地发现胰腺组织的坏死灶以及随访病情进展。

　　发病机制研究为疾病治疗新靶点提供依据

　　有研究检测SAP患者中多种信号传导途径的磷酸化改变，揭示核转录因子（NF-κB）、蛋白激酶P38MAPK、STAT1或STAT3、细胞外信号调节激酶（ERK）的活性变化与SAP发病机制有关。

　　此外，Toll样受体4（TLR4）或血红素氧合酶1（Hemeoxygenase-1）在诱导SAP过度炎症反应中的关键作用受到关注。

　　　新的治疗手段不断出现

　　活化蛋白C（APC）不仅在炎症反应中参与抗凝、调节微循环障碍，还参与促炎症介质的抑制调节，控制过度的炎症反应作用。目前已发表多项研究，探讨APC在SAP中的应用，其有可能成为临床治疗新药物之一。

　　此外，还有学者提出，对SAP患者，可持续性胰腺动脉灌注蛋白酶抑制剂FUT-175和抗生素亚胺培南（见上图），并证实这一新型治疗模式可减少并发症，降低急诊手术率和降低病死率。

　　胰腺癌诊断与治疗面临新的希望与挑战

　　胰腺癌是恶性程度较高的消化系统肿瘤之一。2010年有研究显示，胰腺癌转移灶组织样本DNA测序的基因异质性在原发灶中即有体现，具有转移能力的子克隆是亲本克隆的遗传变体。定量分析显示，从开始癌变到产生具有全部初始突变的亲代克隆到产生具有转移能力的亚克隆再到患者死亡，平均历时20年左右，提示胰腺癌的病程演进并不迅速，由此为胰腺癌的随访和早期诊断提供了时间窗。

　　糖尿病与胰腺癌

　　已有许多研究探讨了糖尿病与胰腺癌的关系。一方面，胰腺癌可引发糖尿病表现，手术治疗后，糖尿病症状减轻；另一方面，糖尿病可能是胰腺癌发生的危险因素之一，新发糖尿病或长期接受胰岛素及胰岛素类似物治疗的患者发生胰腺癌风险最高，而长期患有糖尿病的患者，其发生胰腺癌的危险仅呈中等程度升高。但在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，胰腺癌发生危险则明显降低。

　　研究发现，高血糖可通过胶质细胞源神经营养因子（GDEF）及其酪氨酸激酶受体RET的表达，促进胰腺癌细胞增殖。胰岛素启动子因子-1（PDX-1）参与胰腺的发育、成熟及胰岛细胞的分化、成熟和增殖，促进胰腺肿瘤细胞增殖及外侵。笔者经研究发现，REG-α在伴发糖尿病的胰腺癌中上调并促进肿瘤细胞的增殖。

　　因此，高度重视胰腺癌与糖尿病的关系及机制，深入研究各种抗糖尿病药物对胰腺癌的影响，将对治疗有一定指导意义。

　　胰腺癌的诊断

　　在非创伤性检查中，CA199等肿瘤标志物的敏感性和特异性有待进一步提高。近期，笔者通过对胰腺癌手术标本中LI细胞黏附分子（L1CAM）表达进行研究发现，

　　L1CAM表达于受侵犯之胰内神经，并在胰腺癌组织中显著高表达，提示L1CAM可能参与胰腺癌神经侵袭和腹痛的发生。

　　在影像学检查方面，有研究显示，与CT检查相比，内镜超声（EUS）在对胰腺内小肿瘤定位和淋巴结受侵的判断方面更为准确，EUS指导下细针穿刺细胞学涂片可提高胰腺癌早期诊断率，但迄今胰腺癌早期诊断的现状仍不能令人满意。

　　胰腺癌基因治疗

　　2010年，有学者研究发现，胰腺癌患者的基因重排是由于端粒酶功能和细胞周期调控异常所致，同时其发生在肿瘤早期且在肿瘤扩散后持续存在，研究者还提出，基因组不稳定性与进化选择共同导致了肿瘤基因的多样性。而且，与转移灶相比，原发灶出现很多新的基因重排，不同转移灶间的基因重排也不一致，转移灶的基因重排呈现一定器官特异性，这为发现胰腺癌药物治疗靶点和根据相应关键基因的重排情况选择特异性药物提供了新思路。

　　最近有研究揭示，促癌基因细胞型含死亡域的Fas结合蛋白样白介素 -1β转换酶抑制蛋白（c-FLIP）、CUX1、钾离子通道调控因子1（KCMF1） 以及Semaphorin 5A、KLF 4α或 ST3Gal Ⅲ基因均在胰腺癌中高表达，下调其表达后可通过不同的途径诱导细胞死亡或抑制细胞迁移。但抑癌基因锌-α2-糖蛋白（ZAG）阻断转化生长因子β（TGF-β）通路和LKB1下调P21通路则可抑制肿瘤生长。

　　此外，一些微小RNA（miR），如miR-21、miR-483-3p及miR-301a等在胰腺癌治疗和发病机制中同样发挥重要作用。

　　胰腺癌免疫治疗

　　一项回顾性临床资料分析显示，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）升高的胰腺癌患者的平均生存期为2.2月，而正常比值者为7.7个月，提示NLR是反应胰腺癌患者预后的指标之一。相关研究发现，诱导Th17淋巴细胞上调更有利于机体发挥抗肿瘤细胞能力。

　　胰腺癌化学治疗

　　吉西他滨仍是目前治疗胰腺癌最重要的化疗药物之一，但也经常应用奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨或顺铂等进行联合化疗。目前研究较多的靶向治疗模式还涉及吉西他滨联合厄洛替尼、贝伐单抗、塞来昔布、Wilms 瘤抗原 1 抗体或姜黄素等。

　　2010年，一项针对转移性胰腺癌的Ⅲ期临床试验表明，以Folfirinox（5氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、甲酰四氢叶酸）化疗方案作为一线治疗可使患者获得最长的生存时间，代价是较为严重的毒性反应。

　　欧洲胰腺癌研究组一项Ⅲ期、开放性、随机临床试验研究比较了5氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸和吉西他滨单药化疗方案的疗效，结果显示，在提高患者总生存期、无进展生存率及总体生存质量方面，两组无显著差异。此外，LV5FU2- CDDP（5氟尿嘧啶、顺铂、甲酰四氢叶酸）方案相对于吉西他滨单药化疗在疗效方面差异亦不明显。

　　总之，虽然胰腺癌的综合治疗有了较大进步，但仍有许多问题尚未达到高度共识，如胰腺癌的术前化疗与新辅助化疗、术后辅助放化疗、不能手术和转移性胰腺癌的化放疗以及联合化疗的地位等，仍有待于进一步探索。

　　(上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科 袁耀宗 陈平)