立足抗结核病药物靶点开发，饶子和院士团队历时多年解析分歧杆菌呼吸体超复合物III2IV2SOD2原子分辨率结构
2018-10-28 迦溆 BioArt
由饶子和院士、孙飞研究员、王权博士等人组成的联合研究团队在Science杂志上首次报道了分歧杆菌呼吸体超复合物III2IV2SOD2原子分辨率冷冻电镜结构（该论文的主要完成单位为南开大学、上海科技大学、中科院生化细胞所、生物物理所）。
由饶子和院士、孙飞研究员、王权博士等人组成的联合研究团队在Science杂志上首次报道了分歧杆菌呼吸体超复合物III2IV2SOD2原子分辨率冷冻电镜结构（该论文的主要完成单位为南开大学、上海科技大学、中科院生化细胞所、生物物理所）。
呼吸复合物，也可称为呼吸体，在不同的生物体，不同的组织中，甚至不同的生理状态下其组成成分都有可能不完全相同。清华大学杨茂君教授团队在2017年报道的人源I2III2IV2（DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2017.07.050）超复合物是迄今为止所解析的最复杂的呼吸体超复合物。生理状态下I2II2III2IV2是否存在，目前还不是十分非常清楚。那么本次所解析的原核系统呼吸体超复合物为什么这么重要呢？
首先，这还要回到这个细菌本身。本次所使用的菌株叫耻垢分枝杆菌Mycobacterium Smegmatis过氧化氢耐受株。与结核分枝杆菌（M.tuberculosi）比较接近，同属分枝杆菌属。耻垢分枝杆菌相对结核杆菌安全性要好的多，因此可作为研究结核杆菌的理想替代研究对象。同时呼吸体复合物本身也是一个很好的抗结核药物靶点，例如当前的一线抗结核药异烟肼和乙胺丁醇其作用机制与呼吸链复合体有一定联系（尚不完全清楚）。
亮点二：电子传递。这部分没什么好说的，“说III道IV”的电子传递路径。
亮点三： 超氧岐化酶。这也是全文最有意思的部分，文中描述了超氧分子从复合物III产生到传递给SOD并清除的过程，这也是历史上没有过的一个构象（protein data bank，https：//www.rcsb.org/）。
天然的耻垢分枝杆菌也具有一定的过氧化氢耐受性，而作者所使用的是一种经过突变强化了的过氧化氢高耐受菌株。如作者所述，或许因为突变造成编码SOD的基因变得活跃，超氧岐化酶的表达量升高，进而有机会增加SOD的占有率，并捕捉到呼吸体与超氧岐化酶的相互作用方式。然而这是否意味着与呼吸体复合物直接的相互作用可以提高氧自由基的清除效率，值得我们进一步研究和探讨。
另据南开大学新闻网消息，饶子和院士团队有关结核分支杆菌能量代谢的最新研究成果于北京时间26日下午在南开大学省身楼举行成果发布会。
据报道，该工作在新药研发方面亦有着重要的意义。据世界卫生组织报道，当前结核病已发展为全球头号感染性疾病，几十年来异烟肼、利福平等药物组合的长期使用，衍生出日渐严重的菌株耐药问题，耐多药结核甚至极端耐药结核已经成为结核病治疗领域最大的挑战之一。而近年研究表明，靶向能量代谢系统能够显着地克服现有药物的耐药问题，其作为治疗耐药结核病的新型药物靶向系统，日渐受到瞩目。2012年获美国FDA加速审批通过，并于2018年3月进入我国市场的首个治疗耐多药结核新药贝达喹啉(Bedaquiline)就是作用于呼吸链系统抑制其能量合成，从而达到杀灭结核杆菌治疗耐药结核的目的。
该成果是首次通过结构生物学的研究，发现超氧化物歧化酶(superoxide dismutase， SOD)直接参与呼吸链系统氧化还原酶超级复合物的组装，并协同工作的现象。研究成果为抗击严重威胁人类健康的耐药结核的新药研发奠定了重要基础。
另据饶子和院士介绍，“我们研究的复合物III是个炙手可热的药物靶标，当前正处于临床II期的药物分子Telacebec (Q203)正是通过抑制该复合物天然底物的结合，阻断结核杆菌有氧呼吸途径，进而发挥药理作用的。我们的工作对于进一步优化该药物及开发类似甚至更为有效的新药都将起到巨大的推动作用。”
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院士是学术至高点，也是大家必争之地呀
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